盐酸帕洛诺司琼注射液

核准日期：2010年07月15日

盐酸帕洛诺司琼注射液说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用！

【药品名称】

通用名称：盐酸帕洛诺司琼注射液

商品名称：诺威^®

英文名称：Palonosetron Hydrochloride Injection

汉语拼音：Yansuan Paluonuosiqiong Zhusheye

【成份】

本品主要成份为盐酸帕洛诺司琼。

化学名称：（3aS）-2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧代-1H-苯胼[de]异喹啉盐酸盐。

化学结构式：

分子式：C₁₉H₂₄N₂O·HCl

分子量：332.87

辅料为枸橼酸、枸橼酸钠、甘露醇、依地酸钙钠。

【性状】 本品为无色的澄明液体。

【适应症】

    1、预防重度致吐化疗引起的急性恶心、呕吐；

2、预防中度致吐化疗引起的恶心、呕吐；

【规格】5ml ：0.25mg（以C₁₉H₂₄N₂O计）。

【用法用量】

推荐剂量为，化疗前约30分钟，单剂量静脉注射帕洛诺司琼0.25mg，注射时间为30秒以上。

【不良反应】

据国外临床研究报道：有1374名成人患者参加了帕洛诺司琼预防由中度或高度致吐化疗引起的恶心、呕吐的临床研究。结果表明，帕洛诺司琼引起不良反应的发生率及严重程度与昂丹司琼或多拉司琼相似。发生率表≥2%的临床不良反应列表如下：

表1 预防化疗诱发恶心和呕吐研究中各**组发生率≥2%的不良反应

在其他研究中，单剂量用帕洛诺司琼0.75mg（推荐剂量的三倍），两名患者产生严重的**。一例为在抑制术后恶心、呕吐研究中，患者口服10µg/kg帕洛诺司琼；另一例为一名健康志愿者在药动学研究中，静脉注射0.75mg帕洛诺司琼。

临床研究过程中，化疗的成年患者给予帕洛诺司琼时出现一些发生率较低的不良反应，被认为是与**相关性的或因果关系不明的，这些不良反应包括：

心血管系统：

发生率1％：间歇性的心动过速、心动过缓、低血压；发生率<1%：高血压、心肌缺血、期外收缩、窦性心动过速、窦性心律失常、室上性期外收缩、QT间期延长。多数病例与帕洛诺司琼的关系不明确。

皮肤：

发生率<1%：过敏性皮炎、出疹。

听力和视力：

发生率<1%：运动病、耳鸣、眼刺激和弱视。

胃肠系统：

发生率1％：腹泻；发生率<1%：**、**、口干、呃逆和（胃肠）胀气。

全身：

发生率1％：体弱；发生率<1%：疲劳、发热、潮热和流感样症状。

肝脏：

发生率<1%：一过性、无症状的AST和/或ALT、胆红素升高。主要发生于高催吐化疗的患者。

代谢：

发生率1％：高钾血症；发生率<1%：电解质紊乱、高血糖、代谢性酸中毒、尿糖、食欲减退和厌食。

骨骼肌肉系统：

发生率<1%：**。

神经系统：

发生率1％：头晕；发生率<1%：困倦，**，情绪亢进，感觉异常。

**系统：

发生率1％：焦虑；发生率<1%：欣快感。

泌尿系统：

发生率<1%：尿潴留。

血管系统：

发生率<1%：静脉变色、静脉扩张。

【禁忌】

禁用于已知对该药物或药物中任何组份过敏的患者。

【注意事项】

过敏反应可能发生于对其它选择性5-HT₃受体拮抗剂过敏者。

在国外临床试验所研究的剂量水平下，帕洛诺司琼未观察到引起有临床意义的QTc间期延长。在221例健康成年男性和女性志愿者中进行的一项双盲、随机、平行、安慰剂对照和阳性对照（莫西沙星）的完整的QT/QTc研究中，评估了帕洛诺司琼对QTc间期的影响。结果显示在0.25mg、0.75mg、2.25mg剂量下均未观察到对QTc间期以及其他ECG的影响，也未观察到对心率、房室传导和心脏复极化有临床意义的改变。但是基于其它5-HT₃受体拮抗剂使用信息，对于伴随使用延长QT间期药物，以及有或可能发展为QT间期延长的病人，应谨慎使用帕洛诺司琼。这些患者包括：低钾血症或低镁血症者、服用利尿药而导致电解质异常者、先天性QT综合症患者、服用抗心律失常或其它药物可导致QT间期延长的患者，和给予累计高剂量蒽环类药物**者。

盐酸帕洛诺司琼注射液不能跟其他药物混合，故使用帕洛诺司琼注射液前、后均需应用生理盐水冲洗输注管路。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚未在妊娠期妇女中进行充分的随机对照临床试验，也没有妊娠期或分娩期妇女使用过帕洛诺司琼，因此对其对母亲及胎儿的影响并不清楚，故怀孕期间应慎用本品。

帕洛诺司琼是否通过乳汁分泌尚不明确。鉴于多数药物经人体乳汁排泄，对乳儿有潜在的严重不良反应，且在大鼠致癌作用研究发现有潜在致癌作用。因此，应充分考虑使用药物的必要性之后，来决定是否停止哺乳或停止用药。

【儿童用药】

18岁以下的患者使用本品的安全性和有效性尚未经研究确定。

【老年用药】

据文献报道：帕洛诺司琼在1374名成年癌症患者的临床研究中，其中316（23％）例≥65岁，71（5％）例≥75岁。除某些老年个体较为敏感外，帕洛诺司琼用于老年患者与年轻患者在安全性和有效性方面无差别。因此，老年患者用帕洛诺司琼无需调整剂量和特殊监护。

【药物相互作用】

帕洛诺司琼的体内消除途径包括经肾分泌及多种CYP酶参与的。体外进一步研究表明，帕洛诺司琼既不是对CYP1A2、CYP2A6,、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5(CYP2C19未研究)的抑制剂，也不诱导CYP1A2、CYP2D6或CYP3A4/5的活性。因此，与帕洛诺司琼发生明显的临床药物相互作用可能性很低。

健康志愿者同时静脉注射0.25mg帕洛诺司琼和20mg地塞米松后，没有出现两种药物间药代动力学上的相互作用。另一项在健康志愿者上进行的药物相互作用的临床试验表明，日静脉注射0.25mg帕洛诺司琼，同时连续三天口服（125mg/80mg/80mg）阿瑞匹坦，对帕洛诺司琼药代动力学没有显著改变（AUC：没有改变，Cmax：升高15%）。

健康志愿者单剂量静脉给予0.75mg的帕洛诺司琼，稳定期口服胃复安（每天四次，每次10mg）的研究中未发现明显的药物代谢动力学影响。

临床研究表明，帕洛诺司琼能安全地与皮质类固醇类、镇痛药、止吐药、解痉药和抗胆碱能药物一起使用。

鼠肿瘤模型研究表明，帕洛诺司琼不会抑制所研究的五种化疗药物（顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素和丝裂霉素C）的抗癌活性。

【药物过量】

尚无已知的帕洛诺司琼的解毒剂。因此药物过量时应该用支持疗法。在帕洛诺司琼剂量探索研究中，50名成年肿瘤患者给予帕洛诺司琼90µg/kg（相当于6mg固定剂量），接近推荐剂量0.25mg的25倍。该剂量组产生的不良反应事件与其他剂量组相似，未见剂量依赖性。尽管未进行过透析**的研究，但是由于帕洛诺司琼具有较大的分布容积，故透析不可能作为有效的**药物过量手段。大鼠和小鼠单剂量静脉给予帕洛诺司琼的致死量为30mg/kg(按体表面积换算，大鼠和小鼠的剂量分别相当于为人体推荐剂量的947倍和474倍)，主要中毒症状为惊厥、喘息、肤色苍白、发绀，虚脱。

【临床试验】

以下数据主要来自于国外研究文献

在三项III期临床研究和一项II期临床研究中，分别评价了帕洛诺司琼单剂量注射剂预防中度和高度致吐化疗导致的急性和延迟性恶心呕吐的**效果；在这些双盲临床研究中，评价化疗后至少120hr的完全缓解率（无呕吐发作和不需药物**）和其它疗效参数；以及进行重复化疗中帕洛诺司琼的安全性和有效性评价。

中度致吐化疗

两项III期双盲临床试验，临床研究病例数1132，在中度致吐化疗之前30分钟，给予单剂量静脉注射帕洛诺司琼和单剂量静脉注射昂丹司琼（研究1）及多拉司琼（研究2）。其所用化疗药物包括卡铂、顺铂≤50mg/m²，环磷酰胺<1500mg/m²，阿霉素>25 mg/m² ，表阿霉素、伊立替康、甲氨喋呤＞250 mg/m²。研究1中不给予预防性的皮质类固醇。研究2中仅4－6％的病人给予皮质类固醇。该研究中77%的患者为女性，65％为白人，54％为初次化疗者。其平均年龄为55岁。

高度致吐性化疗

II期双盲临床研究中，161例初次化疗患者接受高度致吐化疗（顺铂≥70mg/m²或者环磷酰胺>1100mg/m²），对其单剂量静脉注射帕洛诺司琼0.3-90µg/kg（与<0.1mg-6mg的固定剂量相当）的疗效进行了评价。未预防性给予皮质类固醇药物。试验的数据分析显示，0.25mg帕洛诺司琼为抑制重度致吐化疗引起的急性恶心呕吐的有效剂量。

在包括667名患者的III期双盲临床试验中，比较了重度致吐化疗（顺铂≥60mg/m²，或者环磷酰胺>1500mg/m²、达卡巴嗪）前30分钟单次静脉给予帕洛诺司琼和昂丹司琼（研究3）的疗效，67%的患者化疗前联合应用皮质类固醇类药物，51％的病人为女性，60％为白人，初次化疗者占59％，平均年龄为52岁。

临床结果

III期临床中，帕洛诺司琼预防急性期（0-24hr）呕吐的评价结果见表2，预防延迟期（24-120hr）呕吐的评价结果见表3，总体（0-120hr）预防呕吐评价结果列于表4。

表2 预防急性期（0～24hr）的恶心、呕吐的完全缓解率

a  **病例数

b  双侧Fisher’s**检验。显著性水平α＝0.025

c  对这些研究进行非劣效假设检验。低限高于-15%满足帕洛诺司琼和对照药物间的非劣效假设。

研究表明，帕洛诺司琼可有效预防初次和重复用中度或重度致吐化疗的患者的急性恶心、呕吐。研究3中，伴用预防性皮质类固醇类药物可增强疗效。无充分数据表明帕洛诺司琼预防急性期的恶心呕吐比其它5-HT₃受体拮抗剂有临床优越性。

表3 预防延迟期（24-120hr）的恶心呕吐的完全缓解率

a  **病例数

b  双侧Fisher’s**检验。显著性水平α＝0.025

c  对这些研究进行非劣效假设检验。低限高于-15%满足帕洛诺司琼和对照药物间的非劣效假设。

研究表明，帕洛诺司琼可有效预防初次和重复中度致吐化疗有关的延迟性恶心、呕吐。

表4：预防0－120hr的恶心呕吐完全控制率

a  **病例数

b  双侧Fisher’s**检验。显著性水平α＝0.025

c  对这些研究进行非劣效假设检验。低限高于-15%满足帕洛诺司琼和对照药物间的非劣效假设。

研究表明，帕洛诺司琼可有效预防初次和重复中度致吐化疗后120hr（5天）的恶心、呕吐。  

【药理毒理】

药理作用

帕洛诺司琼为亲合力较强的5-HT₃受体选择性拮抗剂，对其他受体无亲和力或亲和力较低。5-HT₃受体位于延髓区的催吐化疗感受区中央和周围的迷走神经末梢。化疗药物通过刺激小肠嗜铬细胞释放5-HT，5-HT再激活迷走传入神经的5-HT₃受体，产生呕吐反射。

毒理作用

致癌性

CD-1小鼠连续104周致癌性研究中，动物经口给予10、30和60mg/kg/d的帕洛诺司琼**，结果显示，帕洛诺司琼无致癌性。试验剂量产生的帕洛诺司琼的系统暴露量（血浆AUC）为人推荐静脉注射剂量0.25mg帕洛诺司琼后暴露量（AUC=29.8ng.h/ml）的150-289倍。在SD大鼠104周致癌性研究中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予15、30、60mg/kg/d和15、45、90mg/kg/d的帕洛诺司琼，给药剂量产生的帕洛诺司琼系统暴露量（血浆AUC）为人类推荐给药剂量暴露量的137-308倍，使用帕洛诺司琼导致雄性大鼠中良性肾上腺嗜铬细胞瘤和良恶性混合的嗜铬细胞瘤发病率上升，胰腺胰岛细胞腺瘤、混合型腺瘤和肉瘤以及垂体瘤的发病率上升，而在雌性大鼠中，则会导致肝细胞腺瘤和肉瘤的发生，甲状腺C-细胞腺瘤、混合型腺瘤以及肉瘤的发病率上升。

致突变性

细菌Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞致突变试验、体外肝细胞无序DNA合成（UDS）试验或小鼠的微核试验表明，帕洛诺司琼无致突变**。但是，帕洛诺司琼对中国仓鼠卵巢细胞染色体有畸变作用。

生殖**

大鼠口服给药剂量为60mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐静脉注射剂量的1894倍）时，对雌雄大鼠的生育力和生殖力均无影响。

【药代动力学】

以下来自国外临床研究文献

健康志愿者和癌症患者分别静脉给予帕洛诺司琼后，随着药物在体内缓慢消除，血药浓度开始下降。无论是健康志愿者还是癌症患者，平均血药浓度（C_max）和药时曲线下面积（AUC_0→∞），在0.3－90µg/kg的剂量范围内均呈剂量相关性。六名癌症患者单剂量静脉给予帕洛诺司琼3µg/kg（或0.21mg/70kg），其血浆浓度为5.6±5.5ng/ml，平均AUC为35.8±20.9ng.hr/ml。

11例癌症患者，静脉给予帕洛诺司琼0.25mg。隔天一次，连续3次，1d～5d血药浓度平均增加42±34%。12例健康志愿者，静脉给予帕洛诺司琼0.25mg，每天一次，连续3天，1d～3d血药浓度平均增加110±45%。

分布

帕洛诺司琼的分布容积约为8.3±2.5L/kg，血浆蛋白结合率约62％。

代谢

帕洛诺司琼通过多种途径代谢，约50％的主药代谢为N-去氧帕洛诺司琼和6-S-羟基帕洛诺司琼。这两种代谢产物各自拮抗5-HT₃受体的活性不到帕洛诺司琼的1％。体外代谢研究表明：以CYP2D6为主要代谢酶，其次CYP3A和CYP1A2也参与帕洛诺司琼的代谢，但是，CYP2D6的快代谢者和慢代谢者的临床药代动力学参数无明显差异。

排泄

单剂量静脉给予10µg/kg¹⁴C标记的帕洛诺司琼，144hr后，出现在尿液中的**标记物约占给药剂量的80％，其中帕洛诺司琼约为给药剂量的40％。健康志愿者全身清除率为160±35ml/h/kg，肾清除率为66.5±18.2ml/h/kg，平均终末消除半衰期为40小时。

老年患者

群体药动代力学分析及临床安全性和有效性资料显示，≥65岁的老年患者与年轻患者（18-64岁）的之间无差异。因此，老年患者无需调整剂量。

不同种族

对24名日本健康志愿者进行药代动力学研究，静脉给予3-90µg/kg剂量范围的帕洛诺司琼，其全身清除率比白种人高25％，但不需调整剂量。黑种人帕洛诺司琼药代动力学研究尚不充分。

肾损伤患者

轻至中度的肾损伤不会显著影响帕洛诺司琼的药代动力学参数，重度肾损伤患者较健康志愿者的系统暴露量增高约28％。因此，不同程度的肾损伤患者均无需调整剂量。

肝损伤患者

与健康志愿者相比，肝脏损害对帕洛诺司琼全身清除率无显著影响，因此，不同程度的肝损伤患者均无需调整剂量。

【贮藏】遮光，密闭保存。

【包装】安瓿装， 1支/盒；2支/盒；5支/盒。

【有效期】24个月

【执行标准】YBH03482010

【批准文号】国药准字H20100096

【生产企业】

企业名称：南京先声东元制药有限公司

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