描述：Lapatinib (GW572016)是有效的 EGFR 和 ErbB2 抑制剂，IC50 分别为10.2 和 9.8 nM
相关类别：
信号通路 >> 自噬 >> 自噬
信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR
信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR
研究领域 >> 癌症
靶点：
EGFR:10.2 nM (IC50, Cell Free Assay)
ErbB2:9.8 nM (IC50, Cell Free Assay)
体外研究：通过测量肽底物磷酸化的抑制，产生拉帕替尼（GW2016）抑制酶活性的IC 50。除ErbB-4（IC50,367 nM）外，拉帕替尼对EGFR和ErbB-2的选择性> 300倍于其他激酶[1]。拉坦替尼（GW2016）对BT474，SKBR3，EFM192A，HCC1954，MDAMB453和MDAMB231细胞的IC50值为36±15.1 nM，80±17.3 nM，193±66.5 nM，416.6±180 nM，6.08±0.825μM和7.46±0.102μM ， 分别。拉帕替尼治疗导致EGFR和过表达ErbB-2的肿瘤细胞系的IC50值≤0.16μM
体内研究：拉帕替尼（GW2016）有效抑制BT474和HN5人肿瘤异种移植物的生长。两种模型的剂量反应性抑制发生在每天两次口服30和100mg / kg拉帕替尼的荷瘤小鼠的治疗中。在100mg / kg剂量下观察到肿瘤生长的完全抑制。在该剂量下，在21天治疗过程中，治疗动物体重减轻<10％。拉帕替尼治疗以剂量敏感的方式抑制HN5和BT474细胞的肿瘤异种移植物生长，口服30和100mg / kg，每日两次，在较高剂量下完全抑制肿瘤生长[1]。拉帕替尼（100 mg / kg /天，口服强饲法）在大鼠心脏组织中诱导严重的氧化损伤
激酶实验：从杆状病毒表达系统中纯化EGFR，ErbB-2和ErbB4的细胞内激酶结构域。 EGFR，ErbB-2和ErbB-4反应在96孔聚苯乙烯圆底板中进行，终体积为45μL。反应混合物含有50mM 4-吗啉丙磺酸（pH 7.5），2mM MnCl2,10μMATP，1μCi[γ-33P] ATP /反应，50μM肽A [生物素 - （氨基己酸）-EEEEYFELVAKKK-CONH2 ]，1mM二硫苏糖醇和1μL含有拉帕替尼连续稀释液的DMSO，起始浓度为10μM。通过添加指定的纯化的1型受体细胞内结构域来引发反应。加入的酶量为1pmol /反应（20nM）。通过在水中加入45μL的0.5％磷酸，在23℃下10分钟后终止反应。将终止的反应混合物（75μL）转移至磷酸纤维素滤板。将板过滤并用200μL的0.5％磷酸洗涤三次。向每个孔中加入闪烁混合物（50μL），并通过在Packard Topcount中计数来定量测定
细胞实验：将细胞以下列密度接种于培养基中的96孔板中：HFF和HN5,1000细胞/孔和BT474,5000细胞/孔。 24小时后，将细胞暴露于载体（0.3％DMSO）或拉帕替尼（1nM，10nM，100nM，1μM，10μM和100μM）。 72小时后从细胞中除去拉帕替尼，并用含有10％FBS和50μg/ mL庆大霉素（HFF和HN5）的DMEM或含有10％FBS和50μg/ mL庆大霉素（BT474）的RPMI替换。亚甲蓝染色在总时间为16天的时间点进行
动物实验;小鼠[1] CD-1裸雌性小鼠用于HN5人肿瘤异种移植物，其通过注射PBS：Matrigel（1：1）中的细胞悬浮液而起始。 CB-17 SCID雌性小鼠用于BT474人肿瘤异种移植物，其通过从已建立的肿瘤植入肿瘤片段（20-100mg）而起始。通过皮下注射右侧腹部植入肿瘤细胞和碎片。用卡尺测量sc肿瘤，并且每周称重两次小鼠。使用该公式从肿瘤体积估计肿瘤重量：长度×宽度2/2 =肿瘤体积（mm 3）。当肿瘤可触及，直径3-5毫米时开始治疗。拉帕替尼（30和100mg / kg）在磺基丁基醚-β-环糊精10％水溶液（CD10）的载体中每天两次给药，持续21天。将大鼠[3] Wistar大鼠（12周龄白化雄性）随机分为三组：对照（C，n = 8），曲妥珠单抗（T，n = 8）和拉帕替尼（L，n = 8）治疗。对照动物未经治疗，但T组和拉帕替尼组中的其他动物与化疗药物一起给药。曲妥珠单抗在研究的第一天通过腹膜内注射以10mg / kg /天的剂量递送一次。拉帕替尼每天以100mg / kg /天的剂量通过口服强饲法连续给药7天。所选剂量与诊所使用的剂量相当。在第8天，通过单次腹膜内注射开泰敏和甲苯噻嗪（分别为50和5mg / kg）诱导。收集血液样品并取出心脏用于生化分析
密度：1.4±0.1 g/cm3
沸点：750.7±60.0 °C at 760 mmHg
熔点：147 °C
分子式：C29H26ClFN4O4S
分子量：581.057
闪点：407.8±32.9 °C
精确质量：580.134705
PSA：114.73000
LogP：5.14
外观性状：固体，白色或淡黄色粉末结晶
蒸气压：0.0±2.5 mmHg at 25°C
折射率：1.645
储存条件：0-10°C;存放于惰性气体之中;避免空气,加热
计算化学：
1.疏水参数计算参考值（XlogP）:5.1
2.氢键供体数量:2
3.氢键受体数量:9
4.可旋转化学键数量:11
5.互变异构体数量:3
6.拓扑分子极性表面积115
7.重原子数量:40
8.表面电荷:0
9.复杂度:898
10.同位素原子数量:0
11.确定原子立构中心数量:0
12.不确定原子立构中心数量:0
13.确定化学键立构中心数量:0
14.不确定化学键立构中心数量:0
15.共价键单元数量:1
