达克替尼

用途：Dacomitinib 是一种特异，不可逆的 ERBB 家族抑制剂，作用于 EGFR，ERBB2 和 ERBB4 的 IC50 分别为 6 nM，45.7 nM 和 73.7 nM

相关类别：

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> EGFR

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> EGFR

研究领域 >> 癌症

靶点：

EGFR:6 nM (IC50)

ErbB2:45.7 nM (IC50)

ErbB4:73.7 nM (IC50)

体外研究：Dacomitinib（PF00299804）有效抑制野生型EGFR的体外激酶活性（IC50 = 6 nM），具有相似的功效。 Dacomitinib还有效抑制野生型ERBB2，IC50为45.7 nM。在H441中，使用达克替尼达到IC50，但仅在非常高的浓度（4μM）下达到IC50，并且可能反映脱靶效应。在EGFR和K-ras（H322，H1819和Calu-3）的野生型细胞系中，吉非替尼和Dacomitinib均有效抑制H1819和Calu-3细胞的生长，但不抑制H322细胞的生长。 Dacomitinib是泛ERBB抑制剂，大多数EGFR突变细胞系表达多个ERBB家族成员，对EGFR磷酸化的影响可能是间接的。 Dacomitinib抑制所有不同EGFR T790M蛋白中的EGFR磷酸化，而吉非替尼即使在10μM时也无效。在NIH3T3细胞中，EGFR L858R / T790M的磷酸化被1nM达克替尼完全抑制，而抑制EGFR WT / T790M或Del / T790M需要100nM或更高[1]。 HER2扩增的细胞系对Dacomitinib的生长抑制**敏感（16个细胞系中14个IC50 <1μM; 87.5％），而HER2非扩增细胞系（不包括永生化细胞系）的28个细胞中有5个（17.9％）

体内研究：为了评估达克替尼的功效，使用HCC827 GFP和HCC827Del / T790M细胞产生nu / nu小鼠中的异种移植物，并用Dacomitinib处理小鼠。达克替尼（每日口服强饲10mg / kg / d）有效抑制HCC827 GFP异种移植物的生长。相比之下，HCC827 Del / T790M异种移植物对吉非替尼具有抗性，而Dacomitinib**在抑制该异种移植模型的生长方面显着更有效

激酶实验：标记有谷胱甘肽S-转移酶的ERBB1，ERBB2和ERBB4的催化结构域在昆虫细胞中表达并纯化。进行基于ELISA的酶测定和ERBB1，ERBB2和ERBB4的IC50测定。对该研究中使用的所有其他激酶进行酶测定和IC50测定

细胞实验：在24孔板中以5×103至5×10 4个细胞/孔接种细胞，并计算生长抑制数据。简而言之，接种后第二天，以10μM加入达克替尼，并进行12倍浓度的2倍稀释以产生剂量 - 反应曲线。还接种没有药物的对照孔。在添加药物的第1天以及实验结束后6天后计数细胞。胰蛋白酶消化后，将细胞置于Isotone溶液中，并立即使用Coulter Z1颗粒计数器计数。使用Coulter Vi-Cell计数器计数悬浮培养物

动物实验：小鼠[1]裸鼠（nu / nu; 6-8周龄）用于体内研究。使用2％（Baxter）吸入氧气混合物小鼠。将5×106HCC827-GFP或HCC827-Del / T790M肺癌细胞（在0.2mL PBS中）的悬浮液皮下接种到每只小鼠侧腹的右下象限中。在吉非替尼**组中用HCC827-GFP或HCC827-Del / T790M细胞接种5只小鼠。使用卡尺每周测量肿瘤两次，并使用以下公式计算体积：长度×宽度2×0.52。每天监测小鼠的体重和一般状况。当平均肿瘤体积为400至500mm 3时，将小鼠随机分配至**。吉非替尼通过每日口服强饲法以150mg / kg / d施用。通过每日口服强饲法以10mg / kg / d施用达克替尼。当对照肿瘤的平均大小达到2000mm 3时终止实验

密度：1.3±0.1 g/cm3

沸点：665.7±55.0 °C at 760 mmHg

分子式：C₂₄H₂₅ClFN₅O₂

分子量：469.939

闪点：356.4±31.5 °C

**质量：469.168091

PSA：82.87000

LogP：5.12

外观性状：固体，白色或者淡黄色粉末结晶

蒸气压：0.0±2.0 mmHg at 25°C

折射率：1.663

储存条件：<0°C;避免加热