中药新药研发是一个漫长而复杂的过程，需要多领域、学科的协作参与。随着近年来国家对该领域的日渐重视，中药新药研发从传统中药、民间草药、有效成分、结构改造及仿生合成、代谢产物、关键技术等方面均取得了长足的进展[1]，然而，基于中药材多样性、复杂性等特征使得其一直存在的药物质量精准预期的瓶颈问题尚未出现令人满意的解决方案，而北京中医药大学中药化学团队提出的构建药物动力学表征关联类药成分相互作用分析模式（PK-PD-DI）为解决这一难题提供了有效方法，也为中药新药创制提供了新思路。
基于PK-PD-DI模式可确定出药物体系基本特性表征与相关主次药效成分及其类型、协同成分及其类型，从而构架出有效物质基础组成，继而导向有效的药物制备工艺与质量精准控制方法。该团队具体研究如下:
1）采用东莨菪碱造模致SD大鼠记忆障碍，灌胃给予开心散提取物，取含药血清；同时采用改良的外翻肠囊法，制备开心散小肠吸收液，测定HPLC特征图谱，并与开心散提取物HPLC特征图谱进行对比分析[2]。结果表明：筛选出开心散类药有效组分中14个化学成分，鉴定了其中的5个特征成分，进而采用血清药理方法对所筛选的类药有效组分进行药效验证，并进一步建立类药有效组分特征图谱，形成基于类药有效组分特征图谱的开心散质量表征模式。
2）采用HPLC法同时测定远志中西伯利亚远志糖A5、西伯利亚远志糖A6、远志三酮Ⅲ、3，6'-二芥子酰基蔗糖等4种酚类有效指标性成分含量，结合药典方法测定远志中萜类有效指标性成分细叶远志皂苷含量，基于药物体系质量评价模式对远志进行有效指标性成分含量及其相对比值的质量表征，并对远志5种有效指标性成分进行关联分析[3]。使用非关联系数、非关联度、关联度等相关概念指标反映与基准饮片质量的关联性。基于以上药物体系的发现，运用药物体系质量评价模式全面表征远志质量并关联分析，综合精准地评价远志质量优劣，为远志资源筛选、原料质量控制及应用提供了依据，同时亦可为中药质量评价提供方法学借鉴。
3）以药物体系为基础，采用所建立的HPLC-PDA分析法测定芎芍方制备物中主要有效指标性成分的含量[4]。基于制备物主要有效指标性成分的含量、含量相对比值、相对量以及出膏率和抗偏头痛药效对芎芍方药物制备物的质量进行系统表征，并将质量表征结果进行关联分析。结果表明，3种芎芍方药物制备物形式均表现出抗偏头痛作用，抗偏头痛作用大小为：富集物＞醇提物＞水提物。通过芎芍方药物制备物药学-药效质量表征关联分析可知，芎芍方富集物为抗偏头痛的药物制备物形式。关联药学-药效分析得出基于药物体系的基本组成及其制备得率，提高关键有效成分的含量，优化组成比例，是提升药物药效的关键因素。
4）采用所建立的HPLC-DAD分析法测定连翘饮制备物有效指标性成分的含量，体外抗菌作用强度考察采用纸片扩散法，观察抑菌圈直径大小的变化；体内抗菌作用考察，采用金黄色葡萄球菌的干酵母混悬液，腹腔感染给药小鼠，观察小鼠在染菌后7d内的死亡率和平均存活时间[5]。结果表明：连翘饮药物制备物有效指标性成分即栀子苷、升麻素苷、升麻素等的线性关系良好，加样回收率合格。3种药物制备物体内、外均表现出抗菌作用，作用大小为：富集物＞醇提物＞水提物。连翘饮药物制备物药学-药效质量表征关联分析可知，富集物中有效指标性成分的含量较高、比例独特、出膏率较低，药物用量较小，抗菌作用较强。
5）运用HPLC-PDA法，在酸性和碱性系统下测定紫苏方不同药物制备物形式中有效指标性成分黄芩苷、丹酚酸B、迷迭香酸、丹参酮ⅡA、苦参碱和氧化苦参碱的含量[6]。基于有效指标性成分的含量、相对量、含量相对比值以及出膏率和体内外抗菌药效对紫苏方药物制备物的质量进行系统表征，并将质量表征结果进行关联分析。结果表明：紫素芳富集物中6种有效指标性成分的含量较其他制备物形式明显提高，且成分相对比值更为合理，所组成的药物体系具有最强的体内外抗菌作用。故紫苏方富集物为药物制备物形式。
基于该模式（本文没有列举出所有该模式下的中药复方研究过程），该团队通过对多种不同经典方的研究实践（中药饮片质量表征模式、中药特征图谱表征模式、中药药物制备关联考量及其质量表征关联评价模式等），成功获得相关药物体系及其制备物药物与关联质量表征精准预测[7]。在研究中进行药效所相关的药学-药效质量表征关联分析，得出相关基准制备物及其基准饮片，建立基于有效成分-类型及其质量比值的整体质量表征体系，并基于基准物（基准饮片）质量表征体系作为参比检定标尺评价饮片质量的非关联度、关联度及其质量优次与筛选，基于基准物（基准制备物）质量表征体系作为参比检定标尺评价制备物药物质量的优次与合格等级。探究出与中药药物质量特性表征相适应的评价方法与质量精准控制模式并予以成功应用，可更加精准、便捷地实现中药饮片及其制备物药物质量关联评价与控制。
综上所述，针对基于PK-PD-DI模式的相关药物体系相互交汇融合规律进行探究，可发现中药材亲缘药物学架构规律与预知新的药物体系，从而根据临床需要，基于药物体系结合中医药理论及其临床用药经验，可特定设计中药复方药物组成，并导向选定饮片、有效制备物与质量关联表征，建立饮片-制备物-药物关联质量控制体系，有利于转化实现中药药物产业化升级，创造出对人类健康更为有利的药物。
参考文献：
[1] 谢晶曦，刘延泽.我国中药新药创新的多样性探讨[J].中草药，2017,48（8）：1473-1483.
[2] 戴莹，姜艳艳，刘洋，等.基于类药有效组分特征图谱的中药复方质量表征模式研究[J].北京中医药大学学报，2011,34（5）：326-372.
[3] 李焕娟，张璐，彭平，等.基于药物体系质量评价模式的远志质量表征关联分析研究[J].北京中医药大学学报，2014，37（12）：834-840.
[4] 迟蕾，孙雅姝，杨书娟，等.芎芍方药物制备物的质量表征及其关联分析[J].北京中医药大学学报，2015，38（3）：195-201.
[5] 梅莹莹，许舒娅，左胜，等.基于药物体系的连翘饮药物制备物质量表征分析研究[J].北京中医药大学学报，2014,37（5）：337-345.
[6] 安琪，唐雪阳，卢广英，等.紫苏方药物制备物的质量表征及其关联分析[J].北京中医药大学学报，2014,6（8）：56-74.
[7] 石任兵，王永炎，吕松涛.中药药物质量精准预期的相关性思考[J].中国中药杂志，2015,40（17）：3343-3346.
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