拜耳终止IRAK4抑制剂 II期研发，IRAK4靶点还有未来吗？

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来源：CPHI制药在线

2024-05-22

IRAK4靶点仍被认为是最有前景和潜力的靶点之一，不到最后关头谁也不愿轻言放弃。

5月14日，拜耳在公布2024年Q1业绩时透露，已终止Zaberdosertib（BAY 1834845）治疗特应性皮炎的II期临床。

Zaberdosertib是一款靶向白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）的小分子抑制剂，于2017年2月首次启动I期临床试验。在健康男性受试者中进行的I期研究结果显示，Zaberdosertib可以显著抑制咪喹莫特乳膏诱导的皮肤炎症反应，也可以显著降低血清IL-6和TNF-α水平，并抑制C反应蛋白、降钙素原和IL-8对脂多糖诱导的炎症反应的应答。

无独有偶，早在2022年8月，制药巨头辉瑞宣布终止IRAK4小分子抑制剂PF-06650833的开发，因为基于临床三期试验REALM-DCM的中期分析表明该试验在不太可能达到其主要临床终点。

IRAK4：炎症性疾病的热门靶点

IRAK4（白细胞介素-1受体相关激酶4)是人体IRAK激酶家族同工酶之一，在蛋白质磷酸化以及细胞信号转导中发挥了重要作用。它接收来自上游toll样受体家族（TLRs）以及白细胞介素-1型受体家族(IL-1R)的信号，对其下游的NF-κB以及JNK信号通路进行激活，对人类的炎症反应和肿瘤具有重要作用。IRAK4蛋白同时具有激酶活性以及支架功能，因此利用降解剂对其进行降解能同时阻断IRAK4的激酶功能以及支架功能，从而实现对信号通路的完全抑制，发挥良好的抗炎和抗肿瘤活性。

IRAK4 分子在TLRs/IL-1R 介导的信号通路的作用，除了经典的激活下游NF-κB 及AP-1 转录因子、诱导炎症因子、细胞因子、趋化因子的表达外，另外也有研究发现， IRAK4过表达可以增强LPS 诱导的NADPH 氧化酶活性，诱导下游的p38 MAPK 的信号转导。这就将IRAK4 分子的生物学功能进一步扩展，不仅仅是限制在TLRs /IL-1R 介导的信号通路中，更是广泛参与了细胞内反应的网络性调节。目前，开发IRAK4为靶点的抗炎症和肿瘤研究药物方向以对IRAK4的产生抑制作用的小分子药物为主，药物类型除针对IRAK4的单靶点或多靶点抑制剂以外，PROTAC也是一个重要方向。

IRAK4与TLR信号传导

图片来源：参考来源1

IRAK4研发：吉利德领跑小分子抑制剂，赛诺菲押注PROTAC

IRAK4作为TLRs/IL-1Rs 级联信号通路中第一个激酶，因此在免疫疾病治疗领域被认为是一个非常具有潜力的药物靶点。在模式动物中敲除或降低IRAK4活性，能够缓解小鼠免疫性疾病，包括感染性休克，系统性红斑狼疮，急性肝损伤，心血管疾病及阿尔茨海默。

目前，针对IRAK4的抑制剂尚未获批。临床开发方面，目前多家公司积极布局该靶点药物开发，分子类型主要为小分子抑制剂。其中吉利德、Curis、Kymera等项目均处于2期临床，国内朗来科技、正大天晴紧随其后也已推进至2期临床。其中Kymera的KT-474是首个针对IRAK4靶点的PROTAC药物，也有两个适应症也处于2期临床，近期备受关注。另外，国内领泰生物的IRAK4降解剂LT-002是继Kymera的KT-474之后向FDA提交IND申请的国内首创、全球第二的IRAK4蛋白降解剂，同样值得期待。

全球部分IRAK4药物研发进展整理

GS-5718

GS-5718 是吉利德开发的一种有效的、选择性的IRAK4抑制剂，正在临床开发用于治疗炎症性疾病。目前吉利德已经结束了GS-5718对炎症性肠病和类风湿性关节炎治疗的早期评估工作，这使得GS-5718只在系统性红斑狼疮中继续开发。值得一提的是，吉利德执行选择权引进Nurix Therapeutics的IRAK4蛋白降解剂项目NX-0479，印证了IRAK4领域和蛋白降解药物在该领域的临床潜力。

Emavusertib

Emavusertib （CA-4948）是由Curis 开发的IRAK4 激酶抑制剂，在2021年6月举行的欧洲血液学协会2021 虚拟大会（EHA）上展示了在急性髓细胞性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）的1/2期临床更新数据，包括基线原始细胞计数升高的9名可评估患者中有8名骨髓原始细胞减少，且观察到四种客观缓解等重要研究成果。然而在2022年4月，在研究不同剂量的口服 emavusertib与阿扎胞苷或维奈托克联合用于复发或难治性AML或高风险骨髓增生异常的患者的试验中，由于一名患者因多种疾病死亡，FDA要求暂停新参与者的招募。4个月之后，在审查Curis公司提交的Emavusertib的综合数据后，FDA解除了对Emavusertib的I/II期TakeAim Lymphoma研究的部分临床暂停。

KT-474

KT-474 是Kymera研发的一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。2020年7月，Kymera 曾与赛诺菲达成多项计划的战略合作，获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费；赛诺菲承诺将共同推进KT-474到2期临床研究。

去年11月，Kymera公司宣布KT-474的1期临床试验取得积极结果，且发表于Nature Medicine。目前赛诺菲正在进行阿尔茨海默病和化脓性汗腺炎的2期KT-474研究，并于2023年10月给第一位化脓性汗腺炎患者服用。两项试验的研究完成日期预计在2025年第一季度。

结语

尽管辉瑞、拜耳的失利让其他处于IRAK4研发的企业压力陡增，同时也提示这一领域新药开发面临较大的挑战，但这并未打消入局药企的积极性和信心，特别是PROTAC技术的加持使这一领域再次焕发生机。IRAK4靶点仍被认为是最有前景和潜力的靶点之一，不到最后关头谁也不愿轻言放弃。

参考来源

1. Su, L. C., Xu, W. D., & Huang, A. F. (2020). IRAK family in inflammatory autoimmune diseases. Autoimmunity reviews, 19(3), 102461.

2. Wang, Z., Wesche, H., Stevens, T., Walker, N., & Yeh, W. C. (2009). IRAK-4 inhibitors for inflammation. Current topics in medicinal chemistry, 9(8), 724-737.

3. Singer, J. W., Fleischman, A., Al-Fayoumi, S., Mascarenhas, J. O., Yu, Q., & Agarwal, A. (2018). Inhibition of interleukin-1 receptor-associated kinase 1 (IRAK1) as a therapeutic strategy.Oncotarget, 9(70), 33416-33439.

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