近期强生发布了半年报，其中与传奇生物合作的CAR-T疗法Carvykti二季度销售额1.17亿美元，加上一季度的0.72亿美元销售额，上半年Carvykti合计销售收入达到1.89亿美元。作为第二款获批上市靶向BCMA（ B cell maturation antigen，B细胞成熟抗原）CAR-T疗法，Carvykti已经在欧美日完成商业化，今年Carvykti有望实现4.65亿美元销售收入。

       作为传奇生物现有的唯一一款商业化产品，Carvykti的利好消息迅速推动传奇生物的市值不断上扬，目前已经站上千亿人民币市值，给足了市场期待。

       作为Carvykti的靶点，BCMA在恶性浆细胞中高表达，在正常组织细胞（除浆细胞和部分成熟 B 细胞）和 CD34+干细胞上不表达，这使得其成为多发性骨髓瘤的靶向位点，从2020年8月GSK公司ADC Blenrep在获FDA批准上市开始（2022年11月宣布撤市），BCMA靶点随后又迎来了两款CAR-T疗法：2021年3月获批的Abecma（BMS/Bluebird）和Carvykti（强生/传奇）以及一款BCMA/CD3双特异性抗体teclistamab（强生），以上四款靶向BCMA的药物无一例外，适应症均为末线治疗多发性骨髓瘤。

       在过去二十年中，多发性骨髓瘤患者的治疗结局得到了显著改善，但其仍然是一种无法治愈的疾病，全球患者也面临着迫切的临床需求，所以 Blenrep（撤市前）、Abecma以及Carvykti（teclistamab目前销售额还未披露）的销售数据表现都算不错，其中Carvykti和Abecma的快速放量，在细胞疗法商业化困难的模式中，更显得难为可贵，BCMA见证了千亿传奇的诞生，那么下一站传奇又在何处呢？

       01 Abecma和Carvykti的全面竞速战

       多发性骨髓瘤是全球第二大最常见的血液恶性肿瘤，血液瘤中发病率仅次于弥漫性大B细胞淋巴瘤。受限于现有治疗手段，目前多发性骨髓瘤仍无法治愈，几乎所有患者接受标准治疗后会出现复发或难治，针对多发性骨髓瘤的治疗主要目的为延长患者生存时间，及改善其生活质量。

       多发性骨髓瘤治疗发展总体分为两个阶段，免疫调节剂 (IMiDs)和蛋白酶体抑制剂 (PI)两类药物的面世，改变了传统化疗格局，开创靶向免疫治疗时代。全球已有数十款针对MM的治疗的上市药物，更多的创新药品种也不断涌现，目前末线治疗多发性骨髓瘤创新技术产品基本落在双抗、CAR-T以及ADC药物之上，Carvykti和Abecma自然会直接展开竞争。

       图：Carvykti和Abecma上市后季度销售额对比（梳理自公开数据）

       Abecma和Carvykti作为作为全球前两款获批的BCMA CAR-T疗法，两款产品在临床开发以及推进的思路也比较一致，在分别用二期临床数据推进至末线治疗多发性骨髓瘤获批后，Abecma和Carvykti又分别朝着前线治疗推进，在本年度两者又分别公布了三期数据。

         •   2月，百时美施贵宝（BMS）宣布Abecma的KarMMa-3关键3期临床试验达到了主要终点和次要终点，该试验的患者均已接受2-4线包含三种不同类别的疗法（包含一种免疫调节药物、蛋白酶抑制剂与靶向CD38抗体）。与接受标准治疗方案（SOC）的患者相比，Abecma组的无进展生存期（PFS）为13.3个月，降低51%疾病进展或死亡的风险。有71%的Abecma组患者达成缓解，其中有39%的患者达到完全缓解（CR）或严格完全缓解（sCR）。

         •   6月，传奇生物公布了Carvykti 3期CARTITUDE-4临床研究数据，治疗既往接受过1-3线治疗且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者。结果显示在中位随访16个月时，Carvykti组中位PFS尚未达到，与SOC相比，Carvykti降低了患者74%的疾病进展或死亡风险，在既往接受过一线治疗患者中，降低了65%的疾病进展或死亡风险。在次要终点，Carvykti的总缓解率（ORR）达85%，73%的患者达到完全缓解（CR）或更好，总体的微小残留病（MRD）阴性率达到61%。

       从以上数据不难看出，和末线治疗多发性骨髓瘤获批数据趋势保持一致，在2-4线多发性骨髓瘤获批的治疗数据上，传奇生物的Carvykti再胜一筹，在获批时间略晚的因素上，有了强生的加持，Carvykti在临床推进速度上已经追赶上了Abecma，在解决产能问题过后，凭借着临床数据和强生在多发性骨髓瘤上的产品市场优势，Carvykti未来也更被看好。与此同时根据传奇生物披露的数据来看，另一项 III 期临床 CARTITUDE-6 试验预计年底将会启动，未来Carvykti会将继续向一线疗法推进，Abecma和Carvykti在很长一段时间内会继续进行角逐。

       02 寻找下一站传奇

       仅用一款产品，就将传奇生物送上了千亿市值，环顾18A以及科创板的一圈生物医药企业的境遇，逻辑似乎也不难理解，只有真正意义上的创新，真正能解决临床需求的产品，才能被资本所拥抱。

       作为新兴的治疗领域，CAR-T在商业化道路上才走过六年时光，在获批的几款产品中已经或可能成为重磅炸 弹的概率也超过了一半，而中国恰巧是目前全球CAR-T领域最火热的国家，在最有可能跑出黑马的领域中，相信大家会忍不住继续期待，下一个传奇在何处。

       在BCMA这一靶点之上已经见证了传奇，那么有理由相信，继续突破目前局限性的BCMA靶点疗法有可能继续带给市场惊喜。

       尽管BCMA CAR - T在多发性骨髓瘤这一适应症上取得了令人鼓舞的结果，但其通常表现出短期疗效，仍有大部分多发性骨髓瘤患者仍会出现疾病复发或进展。相关文献表明，耐药机制与抗BCMA CAR - T细胞、肿瘤细胞和复杂的肿瘤微环境之间的相互作用密切相关，涉及抗原逃逸和CAR - T细胞耗竭。

       目前也有几种潜在的策略来克服CAR - T细胞治疗的耐药性，包括使用双靶点CAR - T和第四代CAR - T疗法（Armored CAR - T），通过小分子药物和基因改造抑制细胞内耗竭相关信号，使用桥接治疗，以选择在疾病早期收集的T细胞进行CAR - T细胞制造。

       目前双靶点CAR - T疗法已经取得了前期的临床进展，BCMA/CD19、BCMA/CD38以及BCMA/CS1（SLAMF7）均已经有产品处于早期临床开发阶段，其中BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞治疗在一小部分多发性骨髓瘤患者中显示出令人振奋的疗效，五名患者的ORR为95%，只有一个3级的细胞因子释放综合征（CRS）发生，没有神经毒 性（NT）发生。

       以上只是抛砖引玉提出一个思路，传奇生物的成功不是偶然，也不单单只是Carvykti这一款产品带来的，但不可否认的是Carvykti在背负着细胞基因疗法商业化重重的枷锁中之上还取得了不俗的业绩，加上这一适应症市场仍旧有着众多未被满足的临床需求，不禁让人期待起后来者踩在巨人的肩膀上能取得怎样的成绩，下一站传奇，或者也已经在路上了。

       参考资料：

       1.P. Rodriguez?Otero, S. Ailawadhi, B. Arnulf, et al; Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma; The New England Journal of Medicine;DOI: 10.1056/NEJMoa2213614；

       2.Ciltacabtagene autoleucel: The second anti-BCMA CAR T-cell therapeutic armamentarium of relapsed or refractory multiple myeloma. Front Immunol. 2022;13:991092.；

       3.CAR-T cell therapy in multiple myeloma: Current limitations and potential strategies, Front. Immunol. 14:1101495.doi: 10.3389/fimmu.2023.1101495