一、 简介

       目前，新药开发的难度逐渐增大，对于药企来说不单单是研发成本的快速增加，同时FDA等监管机构对于新药申请要求不断严格，如果在研究阶段，能够得到FDA的关注和政策上的支持，对于新药的研发无疑是巨大的鼓舞和帮助，"突破性疗法"认证成为了获得这种关注和支持的较为实用的途径。所谓 "突破性疗法"认证是指被开发单用或与一种或多种其他药物联用于治疗严重或危及生命的疾病，且初步临床试验表明，在一个或多个有临床意义的终点指标上，该药较现有疗法有显著改善，如临床开发早期观察到的明显疗效。当获得FDA"突破性疗法"认证，会得到一系列优惠待遇，如快速通道认定的特权、FDA 官员的悉心指导（早在Ⅰ期临床开发阶段便可开始，以推进一项高效药物开发计划的实施）以及有高级管理者和资深评审人员参与对开发计划进行积极协作性的跨学科评审等。罗氏公司治疗自闭症谱系的药物Balovaptan于2018年1月30日获得了FDA突破性疗法认证。

       自闭症谱系障碍(ASD)是指一种广泛性发展障碍，多发生于儿童身上，主要表现为社会交流障碍、语言交流障碍、重复刻板行为，该类障碍对于儿童和家庭带来了巨大的**压力和生活成本。ASD的发病率估计在2.64%，目前还没有相关的药物治疗方案，罗氏在研的Balovaptan有望为ASD患者带来希望。

       药物基本信息：

       英文名：Balovaptan（RG7314）；

       分子式：C₂₂H₂₄ClN₅O

       结构式：

       药物作用机制：

       相关的动物和人类实验表明，血管加压素1a(V1a)受体参与了调节ASD患者关键社会行为的功能。作为V1a受体拮抗剂，Balovaptan正是通过其拮抗V1a受体，从而在临床实验中，显示出可以改善ASD患者社交沟通功能的潜力。

       在后期市场方面，由于该药目前正处于临床试验阶段，市场情况还不可知，但是考虑到ASD患者目前尚无有效治疗药物，该药物的出现将会为患者带来希望，即使不考虑市场利益，在社会意义方面也是巨大的。

       专利保护情况：

       该药目前尚在临床试验阶段，能否上市还未可知，通过检索到的专利来看，均为罗氏公司持有，其他公司尚未开展相关研究。以上表格仅罗列了PCT、美国和中国的专利情况，其中美国和中国的专利的内容与两篇PCT专利内容相同，为同族专利， WO2015024819A115 和WO2015082370A1在全球范围内共有15篇同族专利，另外WO2010060836A1是罗氏公司最早的一篇PCT专利，有50篇同族专利（包括授权和审查中的专利），该PCT进入中国的专利CN102227428B已于2015年3月25日获得授权，该专利较为全面地保护了化合物结构、制备方法、用途等。

       二、 化合物制备方法

       目前，已披露的关于Balovaptan的研究很少，仅从上述专利中获得了一些信息，具体如下：

       上述路线为专利WO2010060836A1披露的合成方法，首先化合物6和7反应生成化合物8，经硝基还原、环合得到化合物10，化合物10在劳森试剂作用下，得到了化合物4；化合物11在丁醇溶液中与水合肼在120℃条件下反应68小时，得到化合物5，化合物5再与上面的化合物4环合，得到的化合物3脱Boc保护后得到化合物2，化合物2与甲醛作用生成终产物Balovaptan（化合物1）。

       上图是专利 WO2015082370A1披露出的合成路线，合成步骤较多。首先化合物5和化合物6在N-甲基吡咯烷酮中，加入2-甲基-2-丁醇钠，80~85℃反应60小时以上得到化合物7，然后再与羰基二咪唑在四氢呋喃中反应16小时以上，再加入水合肼得到化合物8，再与氯乙酰氯形成化合物9，化合物9在乙腈溶液中与三氟甲磺酸酐作用，闭环反应得到化合物3；化合物10与甲胺作用，形成化合物11，再经硼氢化钠还原，得到了化合物12，化合物12再经氢气加压还原，得到了化合物4，化合物4与上面得到的化合物3在乙腈中，碳酸氢钠条件下，回流24小时，得到化合物2，在四氢呋喃中，三氟乙酸条件下进行环合，最后得到了终产物Balovaptan（化合物1）

       以上两种制备方法均存在反应时间长、反应步骤长、不适宜工业化应用等特点，考虑到该药目前仅处于临床试验阶段，笔者相信随着该药今后的顺利上市，在引起业界关注之后，应该会不断出现简便、高效的制备方法。

       三、 小结

       ASD是较为严重的儿童疾病，其将会对儿童今后成长产生巨大的影响，在目前市面上没有行之有效的治疗药物的前提下，罗氏Balovaptan的出现，将会为患者们带来巨大希望，后期将持续关注该药的研究进展。

       以上内容，如有不当之处，敬请批评指正。

       参考文献：

       1． Social 'wanting' dysfunction in autism:neurobiological underpinnings and treatment implications；Kohls et al. Journal of Neurodevelopmental Disorders 2012, 4:10

       2． WO2010060836A1

       3． WO2015082370A1

       4． https://analytics.zhihuiya.com/home

       5． http://www.medsci.cn/

       作者简介：W&D，医药行业从业人员，对立项调研、专利检索分析、医药行业动态、医药新技术新方法感兴趣，希望通过自己的写作，与大家分享、探讨医药行业变化。

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