一、 简介

       阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病，主要特征表现为全面性的痴呆。在我国，大约有阿尔茨海默症患者1000万，居世界首位，且该数字还在不断攀升。该病是目前公认的较为难治的疾病，近20年来，几乎TOP10国际制药巨头都参与了该领域的药物研发工作，然而并没有成功的药物上市。面对这一"毁灭性"的疾病，之所以没有进展，很大一部分原因是因为学术界并没有阐明该病的发病机制，没有统一的观点，例如，在学术界关于该发病机制的有以下三种假说：1）遗传因素致病；2）β-淀粉样蛋白假说；3）tau蛋白假说。然而这些都处于假说阶段，目前尚无定论，由此可以看出，在基础科学领域没有完全阐明发病机制的前提下，药物研发将会变得异常艰难，很难取得成功。然而面对这一危害极大地疾病，人类并没有退缩，而是前仆后继、勇往直前。上个月，上海绿谷制药宣布，其联合中国海洋大学、上海药物所开发的药物"甘露寡糖二酸（GV-917）"已顺利完成Ⅲ期临床试验，标志着该药的研发工作已经突破了最关键的一步，朋友圈里竞相转发这一振奋人心的消息，希望该国产药能够上市，造福患者。本篇文章主要介绍的是获得FDA快速审批通道的处于Ⅲ期临床试验中表现优异的药物。

       二、 药物介绍

       表1 全球抗阿尔茨海默症Ⅲ期临床试验药物

       上表列举了8个进入FDA快速审批通道的药物，除了Azeliragon已经宣告暂停临床试验外，其他药物都被寄予厚望，有希望成为新一代阿尔茨海默症治疗药物，下面将逐一介绍。

       1、 Aducanumab

       该药由Biogen与Neurimmune联合开发，该药为单克隆抗体，是β淀粉样蛋白聚集体刺激B细胞产生的物质中筛选出来的能够特异性结合β淀粉样蛋白的分子。其可以通过靶向结合脑内淀粉样蛋白块，激活免疫系统，从而将沉积蛋白清理出大脑。被认为是最有可能成功的阿尔茨海默症治疗药物。2016年9月，《nature》杂志以封面文章报道了该药物在Ⅰ期临床中的积极效果，介绍了在Ⅰb期的随机、双盲、安慰剂对照等实验结果，每月静脉滴注一次该药，由于样本数量有限，不足以对试验结果做出过度解读，但是大量的临床前的动物实验，显示出该药对新形成和成熟的斑块均有效。同月，该药获得了FDA快速审批通道资格认定。其三期临床结果将于2019年或2020年左右完成。

       2、 Elenbecestat

       2014年，Eisai和Biogen联合开发的小分子药物Elenbecestat。在β淀粉样蛋白的形成过程中，有一个至关重要的酶--β淀粉样蛋白裂解酶（BACE），该药物正是通过抑制BACE，从而减少淀粉样斑块的形成，抑制或延缓疾病进展。该药于2016年9月获得了FDA快速审批通道资格认定。在2018年7月22~26日的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）会议上，公布了该药详细的Ⅱ期临床研究结果，目前三期临床试验正在进行中，具体时间轴见下图：

       图1 Elenbecestat临床试验时间轴

       3、 CT-1812

       该药由Cognition Therapeutics公司开发，是一种全新的小分子药物，目前笔者仅查到了其研发代码，通用名尚不可知。该药物的作用机制较为新颖，它是通过抑制β淀粉样蛋白寡聚体与神经元受体的结合，从而降低β淀粉样蛋白对神经元的损害，使得突触得以再生，促进认知功能恢复。该药在2017年10月完成了临床Ⅰ、Ⅱ期试验，同期，获得了FDA快速审批通道资格。目前正在进行Ⅲ期临床研究。

       4、AMG-520

       由Novartis和 Amgen联合开发，也是一个小分子BACE抑制剂，作用机制与Elenbecestat类似，在2015年进行的Ⅰ、Ⅱ期临床试验，得到了较好的结果。2017年6月进行了随机、双盲、多中心的临床Ⅲ期试验，实验结果预计在2024年得到。

       5、Azeliragon

       该药物由vTv Therapeutics公司开发，晚期糖化终产物受体（RAGE）被认为在阿尔茨海默症中有着较为关键作用，该药是一种新型口服RAGE小分子抑制剂药物。该药也具有快速审批通道资格。然而其在2018年4月，得到的Ⅲ期临床试验并不理想，目前该公司已暂停临床研究，后期将全面评估该药物是否具有进一步开发的潜力。列举这个药物就是想说明，即使业界和监管部门都看好的药物，在其开发过程中，失败也是常见的事，在临床Ⅲ期试验中失败的抗阿尔茨海默症药物，比比皆是、不胜枚举。

       6、Crenezumab

       由Chugai Pharmaceutical和Genentech开发，为单克隆抗体药物，是β淀粉样蛋白抑制剂。在2018年7月22~26日的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）会议上，其公布了Ⅱ期临床试验结果，表明Crenezumab能够优先结合β淀粉样蛋白并促进去除该物质，使脑脊液中β淀粉样蛋白质（Abeta）低聚体水平的持续下降，为疾病的治疗带来积极的作用。目前Genentech正在进行该药的两项Ⅲ期临床试验。

       7、ELND-005

       在前文中提到了我国自主研发的抗阿尔茨海默症药物--甘露寡糖二酸（GV-917），该类药物作用机制较为新颖，它可以抑制β淀粉样蛋白的形成，并且能够促进β淀粉样蛋白解聚，抑制β淀粉样蛋白的**。ELND-005是由Transition Therapeutics和Elan联合开发的糖类药物，作用机制与GV-917类似。该药于2013年获得了快速审批通道认定。

       8、Trigriluzole

       该药是利鲁唑的前药，为谷氨酸调节剂，BioHaven Pharmaceutical公司正在开发其用于治疗运动失调和阿尔茨海默症，不幸的是2017年10月运动失调的临床试验失败。在2017年9月开始了阿尔茨海默症的临床Ⅱ期试验。在2018年7月份开始了临床Ⅲ期试验，目前正在进行中。

       三、 小结

       以上介绍了目前在研的阿尔茨海默症药物，除了Azeliragon，剩下的药物似乎都有上市的可能性，然而正如前所述，作为近年来失败率的药物研发领域，这些药物未来的命运仍"扑朔迷离"，最后也希望我们的国产药GV-917也能在该领域大放异彩。

       作者简介：W&D，医药行业从业人员，对立项调研、专利检索分析、医药行业动态、医药新技术新方法感兴趣，希望通过自己的写作，与大家分享、探讨医药行业变化。