被誉为医药界的"研发一哥"的恒瑞医药，其动态总是引人注目。就在12月13日，CDE官网显示恒瑞医药又一个1类新药SHR5126片临床申请获受理。

       数据来源：CDE官网

       SHR5126

       关于SHR5126，目前恒瑞医药披露的信息并不多，唯一清楚的是它是腺苷受体A_2aR（A2a Receptor）抑制剂。这一信息由恒瑞医药全球研发总裁张连山在今年1月19日举办的首届恒瑞肿瘤免疫全国高峰论坛上所做汇报（《恒瑞在肿瘤免疫领域的研发历程与未来布局》）中披露。当时汇报的信息显示该药物预计将于今年第二季度申报临床。

       数据来源：雪球

       A_2aR抑制剂作用机制

       近年来，关于免疫检查点（immune checkpoint）抑制剂的市场越来越火爆，大量药企的PD-(L)1抑制剂或CTLA4抑制剂上市，无数肿瘤肿瘤患者获益，然而还是有大部分患者对免疫检查点抑制剂响应不佳，无法从治疗中获益。一直以来，如何激活，释放或增强针对肿瘤的免疫响应成了药物科学家的目标，A2aR抑制剂的产生就是这些努力的成果之一。

       A2aR抑制剂的抗肿瘤功能主要通过与腺苷竞争性的结合A2a受体实现。腺苷是一种在肿瘤微环境中高水平产生的免疫抑制代谢物，肿瘤微环境中缺氧，高度细胞更新以及CD39和CD73的表达都是腺苷生产的重要因素。其可通过与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体（G-protein-coupled adenosine receptors）A2a受体结合，抑制免疫细胞的免疫反应，从而使肿瘤细胞获得免疫逃逸。而A2aR抑制剂则可通过与腺苷竞争性的结合A2a受体，使免疫细胞保持免疫活性，实现对肿瘤细胞的杀伤[1]。A2aR抑制剂的这一作用机制表明，将其与免疫检查点抑制剂联合使用后可能会产生1+1＞2的效应。

       A_2aR抑制剂作用机制 数据来源：Oncohema Key

       A_2aR抑制剂临床进展

       目前，全球范围内临床进展较为超前的A2aR抑制剂有AZD4635、CPI-444、AB928、PBF-509等[2]。

       1、AZD4635由阿斯利康（AstraZeneca）开发，目前进入II期临床的适应症有前列腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），与其联合使用的药物主要有Durvalumab（PD-L1抑制剂）及Oleclumab（CD73抑制剂）。

       2、CPI-444由Corvus与罗氏开发，目前进入II期临床的适应症有非小细胞肺癌（NSCLC），与其联合使用的药物主要有Atezolizumab（PD-L1抑制剂）、Pembrolizumab（PD-1抑制剂）。

       3、AB928由Arcus Bioscience开发，目前尚未进入II期临床，主要针对的适应症有胃食管癌或结肠直肠癌、乳腺癌或卵巢癌及非鳞非小细胞肺癌（Nonsquamous NSCLC），与其联合使用的药物主要有AB122（PD-1抑制剂）、IPI-549（PI3K-γ抑制剂）、mFOLFOX化疗等。

       4、PBF-509由诺华（Novartis）开发，目前进入II期临床的适应症有非小细胞肺癌（NSCLC），与其联合使用的药物主要有PDR001（PD-1抑制剂）。

       目前，不论是国内还是国外，对A2aR抑制剂的开发均处在较为初步的阶段，巨大的市场空白有待填充，期待药企在这一领域的开拓，为肿瘤患者提供更多希望。

       参考资料：

       [1] Robert D. Leone et al. Targeting adenosine for cancer Immunotherapy. J Immunother Cancer.2018; 6 (1):57.

       [2] www. ClinicalTrials.gov