2018年，君实生物在其港股招股书中表示，到2030年国内PD-1市场预计会达到984亿元，然而短短几年间，五十多个PD-1/PD-L1申报临床，8款PD-1/PD-L1上市，以及可以预见的后续PD-1/PD-L1的排队上市导致几乎所有人对PD-1/PD-L1的"千亿"市场不再看好。

       在当时预计的这一市场规模其实已经是考虑到激烈的国内市场竞争，以人均年用药费用10万元左右来计算的。然而，现实总是比预期更为残酷，近期恒瑞医药的PD-1单抗卡瑞利珠单抗便推出了"全年药费39600元"的第四季度大促销活动，一下将价格打下来一大半，可以预见的是2020年进医保的PD-1单抗绝对要低于这个价。

       恒瑞医药的目的不言而喻，既然竞争不可避免，那么何不凭借自身庞大的体量优势，通过超低价压缩整个PD-1/PD-L1的市场规模，进而压制其他PD-1/PD-L1的厂商，诸如君实生物、信达生物、百济神州之类的创新型药企的盈利空间，使这些咄咄逼人的后起之秀难以实现销售盈利-研发投入-产出的正循环，进而保持自己在国内医药领域的创新领导地位。

       对于国内创新型生物制药企业而言，不仅在PD-1/PD-L1市场领域，想要突破恒瑞医药这类老牌药企的封锁，除了在靶点布局时的慎重考虑外，还有产品的推进速度、产品的质量都是重中之重；而对恒瑞医药这类老牌药企来说要保持自己的优势，更是需要在靶点布局上花费心思。因此，在PD-1/PD-L1市场如火如荼的今天，寻找下一个PD-1/PD-L1，提前布局下一个"千亿"市场，不论对创新型生物制药企业还是老牌药企来说都是极为现实的需求。

       那么，谁最有希望成为下一个PD-1/PD-L1呢？本文介绍的CD47也许是一个强有力的竞争者。

       CD47-SIRPα信号通路

       CD47是一种广泛表达于细胞表面的糖基化跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，是细胞表面至关重要的标记物，分子量在47-55kD之间。CD47在结构上包括一个氨基端细胞外可变区域，一个有3-5个高度疏水的跨膜片段构成的跨膜区域和一个亲水的羧基端胞质尾区。

       SIRPα，即信号调节蛋白α(Signal regulatory proteinα)也是一种跨膜蛋白，其主要表达于巨噬细胞、树突状细胞和神经细胞表面。SIRPα胞外区含有3个免疫球蛋白超家族样区域，其中N末端的区域介导与CD47的结合，而其细胞内结构域具有典型的免疫受体酪氨酸抑制性序列(Immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，ITIM)；在与CD47结合后，SIRPα的ITIM会被磷酸化，产生级联反应，抑制巨噬细胞的吞噬作用。

       图1. CD47-SIRPα信号通路[1]

       在人体的免疫系统中，巨噬细胞一般扮演着"清道夫"的角色，它可以通过吞噬作用清除病原物、受损细胞和衰老细胞维持机体健康；同时，巨噬细胞又能识别正常健康细胞，使其免于被攻击。这种识别的机制正是在于正常健康细胞表面的CD47分子与巨噬细胞上的受体SIRPα相互作用产生抑制性信号，抑制其吞噬活性而实现的。

       而在肿瘤微环境中，肿瘤细胞的CD47与巨噬细胞的SIRPα结合后会启动抑制信号通路，使巨噬细胞不再吞噬肿瘤细胞，当使用药物阻断这一过程时，巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用就会发生，从而实现对肿瘤细胞的杀伤。

       CD47-SIRPα通路药物发展新局面

       CD47-SIRPα信号通路已经很明确的指出了一种新的肿瘤免疫治疗疗法，即阻断肿瘤细胞的CD47与巨噬细胞的SIRPα结合以实现巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤。然而，由于红细胞也表达CD47，如果药物与红细胞结合，就有可能破坏机体正常的红细胞。

       正是因为可以预见的严重的贫血副作用，CD47-SIRPα信号通路药物在起初发展时步履维艰，很多药企并不看好这一领域的药物开发。而最先涉足这一领域的一批公司也证明了这一靶点的开发之难，其中，Tioma 在2017年末中止了其CD47单抗Ti-061的临床试验；新基也在2018年低调终止了其CD47 单抗CC-90002项目。

       如何解决CD47-SIRPα信号通路药物的血液**成为有志于涉足这一领域的企业必须要解决的问题，在吸取前人经验教训的基础上，后续研发CD47-SIRPα信号通路药物的公司都在探索如何最大程度避免造成贫血的路上找到了自己的方式，也走出了一条差异化竞争的路子。比如，Forty Seven公司通过改良给药方式来减弱其CD47抗体Magrolimab的血液**，其他一些公司则通过筛选无红细胞**的偏向性CD47抗体来解决这个问题。

       图2. 涉及交易公司logo

       2019年，Forty Seven公司在ASH会议上公布了其CD47抗体Magrolimab的最新临床进展，其在骨髓增生异常综合征（MDS）与急性髓性白血病（AML）中都表现出了优异且可持续的疗效，这一数据也让在CD47这一领域观望的国际大厂再无顾虑。2020年3月，吉利德用49亿美元收购了Forty Seven公司，将其CD47抗体Magrolimab纳入囊中；2020年9月，艾伯维与天境生物签订总额19.4亿美元的交易，就天境生物CD47单抗lemzoparlimab（TJC4）在全球的开发和商业化开展合作；同在9月，辉瑞通过股权投资的方式投资Trillium Therapeutics约2500万美元，而Trillium旗下有两款重磅产品SIRPα融合蛋白TTI-621和TTI-622。

       这一系列动作表明，CD47-SIRPα信号通路药物开发已经进入一个新的时期。

       在研CD47-SIRPα抗体/融合蛋白

       目前，聚焦于CD47-SIRPα信号通路的药物有CD47抗体、SIRPα抗体、SIRPα融合蛋白等。据不完全统计，全球范围内约有二十多款CD47-SIRPα信号通路药物处在临床阶段，且有部分药物尚处在临床前阶段[2]。

       其中CD47单抗类代表药物有吉利德/Forty Seven的Magrolimab、天境生物的CD47单抗TJC-4等；CD47双特异性抗体代表药物有NovImmune/TG Therapeutics的CD47/CD19双抗TG-1801、信达生物的CD47/PD-L1双抗IBI-322；SIRPα抗体代表药物有BI/OSE Immunotherapeutics的OSE-172；SIRPα融合蛋白代表药物有Trillium Therapeutics的TTI-622和TTI-621、宜明昂科的IMM01。而临床进度最快的当属Forty Seven/吉利德CD47抗体Magrolimab，其已经进展到临床III期的阶段，而其他在研的CD47-SIRPα信号通路药物尚处在I/II期阶段[3]。

       表1. 在研CD47-SIRPα抗体/融合蛋白

       在近日举办的2020年美国血液学学会（ASH）线上会议上，吉利德公布了其CD47单抗Magrolimab联合阿扎胞苷在急性髓性白血病（AML）患者中的Ib期临床试验数据[4]。共有29位中位年龄为74岁的AML患者接受Magrolimab联合阿扎胞苷治疗，结果显示联合治疗耐受性良好，安全性与阿扎胞苷单药治疗相似。与治疗相关的常见不良事件有贫血（31%）、中性粒细胞减少（28%）、疲劳（24%）、血小板减少（17%）和恶心（17%），靶向性贫血大多为轻度、短暂性贫血，可通过预剂量方案缓解，许多患者在治疗时减少了红细胞输注需求。在25例疗效可评价的患者中，客观缓解率ORR为64%，CR为40%，CRi 为16%，PR 为4%，MLFS 为4%，SD 为32%，PD 为4%。以上数据表明Magrolimab联合阿扎胞苷对于AML患者具有良好的耐受性和有效性。

       此外，Magrolimab已在骨髓增生异常综合征的适应症中进展到了III期临床阶段。这表明通过预剂量方案缓解其血液学**后，安全性方面已经不是限制Magrolimab临床开发的障碍。这也表明，聚焦于CD47-SIRPα信号通路的药物是可以规避其血液学**的，当安全性不再是阻碍CD47-SIRPα信号通路药物发展的拦路虎时，相关领域药物开发高潮到来也是应有之意。

       聚焦于国内，目前在国内也有很多药企布局CD47-SIRPα信号通路。

       其中，有天境生物的CD47单抗TJC-4，信达生物的CD47单抗IBI-188、CD47/PD-L1双抗IBI-322、SIRPα单抗IBI-397，再鼎医药的CD47单抗ZL-1201，恒瑞医药的CD47单抗SHR-1603，宜明昂科的SIRPα融合蛋白IMM01、CD47/CD20双抗，杭州翰思生物医药的CD47/PD-1双抗HX-009，康方生物的CD47单抗AK117。此外，还有复宏汉霖、科望医药、长春金赛、尚健生物等也布局了这一领域。

       图3. 信达生物CD47-SIRPα信号通路布局[5]

       在近日2020年第35届癌症免疫治疗学会年会（SITC 2020）上，信达生物、天境生物、康方生物均公布了其在研的CD47单抗的最新临床数据[6]。

       信达生物CD47单抗IBI-188单药治疗晚期恶性肿瘤的1a期临床研究（NCT03763149）的研究中，共入组20例受试者，本研究中IBI-188完成了所有预设剂量的爬坡，最高探索剂量为30mg/kg QW，各剂量组均未发生剂量限制性**，整体耐受性良好。IBI-188单药使用后总体贫血发生率为15%（3/20），仅一例受试者（5%）发生3级一过性贫血，于首次给药当天出现，第2天恢复。对此，信达生物表示安全性数据显示了其CD47单抗整体耐受性良好，对其"安全性充满信心"。

       康方生物公布了其CD47单抗AK117在澳洲临床试验的成果。结果显示，AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg， 3mg/kg和正在进行的10mg/kg的剂量爬坡队列受试者中均未发生药物相关的贫血，因此无需使用低剂量诱导（priming dose）。各队列受试者对药物耐受性良好，无剂量限制性**事件发生，以上表明了AK117在安全性上的优越性。

       天境生物此次公布的是TJC-4单药治疗的初步数据（20例实体瘤患者），包括该单药治疗的安全性、耐受性、PK、PD和抗肿瘤活性。结果显示，在没有任何预激给药的情况下，TJC-4从最低剂量（1 mg/kg）至最高剂量（30 mg/kg）范围内均显示出了良好的耐受性，在所有剂量组中均未观察到剂量限制性**和溶血性贫血。且在30mg/kg剂量组的三例患者中，有一例经过免疫检查点抑制剂治疗失败的患者在接受TJC-4治疗后确认部分缓解（PR）。这表明TJC-4不仅在安全性上有所保证，同时也具备较好的有效性。

       结语

       综合看来，在国内布局CD47-SIRPα这一信号通路的企业中，信达生物与天境生物走在行业的前列。其中，信达生物除了布局CD47单抗IBI-188、CD47/PD-L1双抗IBI-322外，其还从美国Alector公司引进了SIRPα单抗IBI-397，将CD47-SIRPα这一信号通路的上下游皆纳入手中，确保对这一通路靶点的最大程度的把控；而天境生物CD47单抗TJC-4已经推进到了II期临床阶段，且在治疗实体瘤中率先观察到实体瘤的响应，其有效性得到了初步的证实，加上背靠艾伯维这颗大树其前景也很值得期待。

       CD47-SIRPα信号通路已经成为一个较为热门的靶点，大量公司聚焦在这一领域，而且也可以预计还将有企业会触手伸进这一领域，此类药物的开发是否会重蹈PD-1/PD-L1药物开发的覆辙目前还不得而知。但是可以肯定的是，想要在这一领域脱颖而出，最重要的还是药物的疗效、安全性以及企业的商业化能力。

       参考来源

       [1] Trillium Therapeutics Inc Corporate Overview October 8, 2020

       [2] 各大公司官网

       [3] Clinicaltrials.gov

       作者简介：向东，医药行业从业者，用文字堆砌药圈动态。