自1943年使用**治疗淋巴瘤以来，使用化疗药物治疗肿瘤的探索从未停止，目前已有50多种的化疗药物用来治疗各种恶性肿瘤。然而，化疗药物发挥抗肿瘤的过程往往是"杀敌一千，自损八百"的过程，伴随着肿瘤细胞的死亡，正常的细胞也受到药物的攻击。在临床使用中，往往会产生骨髓抑制、胃肠**、免疫抑制、心肺肝肾损伤及神经**等副反应，导致医生及病人对化疗药物的使用踌躇再三。
在拥有靶向治疗、免疫治疗的今天，化疗药物看似日薄西山，即将要被时代淘汰。然而其对肿瘤细胞强烈的杀伤能力却又让药物科学家们欲罢不能，因此就产生了旨在提升化疗药物精准杀伤能力的抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC），下面要介绍的DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan），即为一款ADC药物。
NEJM：DESTINY-Breast01研究结果
图1. DS-8201结构示意图 [1]
2019年12月11日，医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）发布了一项DS-8201治疗HER2+乳腺癌的二期临床研究（DESTINY-Breast01）[2]。
在介绍其研究结果前需要特别说明的是，纳入DESTINY-Breast01研究接受推荐剂量（5.4mg/Kg）的184名患者中，既往接受过的乳腺癌治疗方法中位数为6，且这184名患者中100%的患者使用过Trastuzumab（曲妥珠单抗），100%的患者使用过Trastuzumab emtansine（Kadcyla，一款已获FDA批准上市的ADC药物），65.8%的患者使用过Pertuzumab（帕妥珠单抗），54.3%的患者使用过其他anti-HER2 疗法，48.9%的患者使用过激素疗法，99.5%的患者使用过其他系统疗法。换言而之，这些患者几乎已经无药可治了。
图2. DESTINY-Breast01中治疗前后肿瘤大小变化
然而，在这样的患者群体中，DESTINY-Breast01的主要研究终点客观缓解率(ORR)却达到了60.9%，其中6%（11名）的患者获得完全缓解(CR)，即肿瘤完全消失；54.9%的患者获得部分缓解(PR)；而次要研究终点之一的疾病控制率（DCR）为97.3%。也就是说，在使用了DS-8201这个ADC药物后，这些几乎无药可治的患者获得了极大的临床受益。
抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC）
下面再说回让传统化疗药重新焕发生机的ADC药物。自传统化疗药诞生，由于其强烈的毒副作用，科学家一直试图驯服它，让它在杀伤肿瘤细胞的同时，不至于误伤正常细胞，抱着这种理念，药物科学家最终开发出了抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugate，ADC）。
图3. ADC药物结构模块示意图 [3]
ADC药物一般由单克隆抗体（Antibody）、细胞**药物（Cytotoxin）和连接子（Linker）三个模块组成。其作用机制主要是先通过单克隆抗体使ADC药物分子获得高度的靶向性，可以靶向肿瘤细胞；然后在ADC药物分子靶向到肿瘤细胞被内吞时，再将通过连接子与单克隆抗体相连的细胞**药物小分子释放，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，从而实现对肿瘤细胞的精准杀伤[4]。
在这一机制中，细胞**药物是主要针对肿瘤细胞的DNA和微管蛋白（tubulin）。在早期ADC研发中使用的细胞**药物包括：生物碱类（alkaloids）、甲氨蝶呤（methotrexate）、蒽环类抗生素（doxorubicin）和紫杉烷（taxanes），但是在后续研究中发现，这些细胞**药物均存在不能达到有效载荷和缺少靶向特异性**等问题，因而其使用受到了限制。
经过长期的探索，在目前ADC药物开发中常使用的细胞**药物包括，（1）抗DNA类：Calicheamicins、Duocarmycins和Pyrrolobenzodiazepines等；（2）抗微管蛋白类：Auristatins类（Monomethyl auristatin E，MMAE；Monomethyl auristatin F，MMAF）和美登素（Maytansines，DM1、DM4）等。
图4. ADC药物作用机制
ADC药物全球开发进展
目前已经FDA批准上市的ADC药物有5个，分别是Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg，由辉瑞开发)、Brentuximab vedotin (Adcetris，由武田与Seattle Genetics开发)、Inotuzumab ozogamicin (Besponsa，由辉瑞开发)、Polatuzumab vedotin -piiq（Polivy，由罗氏开发）和已在前文出现过的Trastuzumab emtansine (Kadcyla，由罗氏开发)。
其中，Gemtuzumab ozogamicin早在2000就作为单独疗法，得到了美国FDA的加速批准，但是由于后期临床试验疗效不佳且存在安全性担忧，导致辉瑞公司在2010年自愿将此该药物从市场上撤出。该药物在经过多年对使用方法和剂量的优化，在安全性得到进一步的验证和保证后，于2017年重新获批上市，用于治疗表达CD33抗原的新诊断急性骨髓性白血病（AML）的成人患者，同时获批用于治疗2岁及以上的CD33阳性AML患者。
图5. Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)
此前在2019年3月，第一三共与阿斯利康（AstraZeneca）宣布就DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）进行全球合作，达成了DS-8201全球范围内开发和商业化协议，由第一三共全权负责该产品制造和供应，而由阿斯利康负责除日本外的全球范围商业开发。两大药企的强强联合显示出了其对ADC药物领域的重视，而据ADCREVIEW统计，截止2019年3月27日，共有192项ADC药物的临床试验在ClinicalTrials.gov登记，这一数据也显示出全球药企对ADC药物开发的重视[5]。
图6. 处于临床后期的在研ADC药物
目前，在国外进入临床后期的具有代表性的ADC药物有Trastuzumab deruxtecan (DS-8201，由第一三共与阿斯利康开发)、Sacituzumab govitecan (IMMU-132，由Immunomedics开发)、Enfortumab vedotin (ASG-22ME，由Seattle Genetics与Astellas开发)、Mirvetuximab soravtansine (IMGN-853，由ImmunoGen开发)、 [vic-]Trastuzumab duocarmazine（SYD985，由Synthon Biopharmaceuticals BV开发）[6]，其对应的靶点、负载的细胞**药物、适应症、临床分期及登记号可见图6。
国内也已经有多家企业布局这一领域[7]。包括百奥泰生物的BAT8001、BAT8003，荣昌生物的RC48，浙江医药与Ambrx公司合作开发的ARX788，恒瑞医药的SHR-A1201、SHR-A1403，石药集团的DP303c，科伦药业的A166，天士力的B1452以及嘉和生物的GB251等。
表1. 百奥泰生物BAT8001、BAT8003
其中，百奥泰生物的BAT8001进展最快，已有针对HER2阳性的晚期乳腺癌的适应症进入III期临床阶段，另一产品BAT8003也开展了针对晚期上皮癌的I期临床研究。而荣昌生物RC48开展的适应症最多，已针对胆道癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌、乳腺癌、以及大类实体瘤，其进展也大多处在II期阶段。
表2. 荣昌生物RC48
其他产品，包括浙江医药与Ambrx公司合作开发的ARX788，恒瑞医药的SHR-A1201、SHR-A1403，石药集团的DP303c，科伦药业的A166等均处在I期阶段，进展相较百奥泰生物及荣昌生物落后。
表3. 其他ADC临床信息
值得注意的是，国内ADC药物申报临床适应症多为HER2阳性肿瘤，这表明其ADC分子选择的单克隆抗体多为抗HER2抗体，加上国外已上市的Trastuzumab emtansine (Kadcyla)及处在临床后期的Trastuzumab deruxtecan (DS-8201)、[vic-]Trastuzumab duocarmazine（SYD985），这意味着此类产品上市后同质化竞争必不可免。
当然，不同于肿瘤靶向与免疫治疗药物的激烈竞争，ADC药物领域还是一片蓝海，这种升级于传统化疗药被称为抗癌导 弹的药物还有广阔的市场等着多家企业开拓，期待这一过程为广大肿瘤患者带来新的福音。
参考文献：
[1] 第一三共官网: https://dsi.com/adc-franchise
[2] S. Modi et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. NEJM. 2019.
[3] Heidi L. Perez et al. Antibody-drug conjugates: current status and future directions. Drug Discovery Today. 2014; 19(7): 869-881.
[4] Eric L et al. Antibody-Drug Conjugates in Cancer Therapy. Annu. Rev. Med. 2013; 64: 15-29.
[5] https://www.adcreview.com/clinical-trials
[6] Cindy H Chau et al. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet 2019; 394: 793-804.
[7] 药物临床试验登记与信息公示平台http://www.chinadrugtrials.org.cn
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