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化疗药迎来第二春?!——蓝海市场中的ADC

https://www.cphi.cn   2019-12-20 10:49 来源:CPhI制药在线 作者:向东

在拥有靶向治疗、免疫治疗的今天,化疗药物看似日薄西山,即将要被时代淘汰。然而其对肿瘤细胞强烈的杀伤能力却又让药物科学家们欲罢不能,因此就产生了旨在提升化疗药物精准杀伤能力的抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugate,ADC)。

       自1943年使用氮芥治疗淋巴瘤以来,使用化疗药物治疗肿瘤的探索从未停止,目前已有50多种的化疗药物用来治疗各种恶性肿瘤。然而,化疗药物发挥抗肿瘤的过程往往是"杀敌一千,自损八百"的过程,伴随着肿瘤细胞的死亡,正常的细胞也受到药物的攻击。在临床使用中,往往会产生骨髓抑制、胃肠**、免疫抑制、心肺肝肾损伤及神经**等副反应,导致医生及病人对化疗药物的使用踌躇再三。

       在拥有靶向治疗、免疫治疗的今天,化疗药物看似日薄西山,即将要被时代淘汰。然而其对肿瘤细胞强烈的杀伤能力却又让药物科学家们欲罢不能,因此就产生了旨在提升化疗药物精准杀伤能力的抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugate,ADC),下面要介绍的DS-8201(Trastuzumab Deruxtecan),即为一款ADC药物。

       NEJM:DESTINY-Breast01研究结果

DS-8201结构示意图

       图1. DS-8201结构示意图 [1]

       2019年12月11日,医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine, NEJM)发布了一项DS-8201治疗HER2+乳腺癌的二期临床研究(DESTINY-Breast01)[2]。

       在介绍其研究结果前需要特别说明的是,纳入DESTINY-Breast01研究接受推荐剂量(5.4mg/Kg)的184名患者中,既往接受过的乳腺癌治疗方法中位数为6,且这184名患者中100%的患者使用过Trastuzumab(曲妥珠单抗),100%的患者使用过Trastuzumab emtansine(Kadcyla,一款已获FDA批准上市的ADC药物),65.8%的患者使用过Pertuzumab(帕妥珠单抗),54.3%的患者使用过其他anti-HER2 疗法,48.9%的患者使用过激素疗法,99.5%的患者使用过其他系统疗法。换言而之,这些患者几乎已经无药可治了。

DESTINY-Breast01中治疗前后肿瘤大小变化

       图2. DESTINY-Breast01中治疗前后肿瘤大小变化

       然而,在这样的患者群体中,DESTINY-Breast01的主要研究终点客观缓解率(ORR)却达到了60.9%,其中6%(11名)的患者获得完全缓解(CR),即肿瘤完全消失;54.9%的患者获得部分缓解(PR);而次要研究终点之一的疾病控制率(DCR)为97.3%。也就是说,在使用了DS-8201这个ADC药物后,这些几乎无药可治的患者获得了极大的临床受益。

       抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugate,ADC)

       下面再说回让传统化疗药重新焕发生机的ADC药物。自传统化疗药诞生,由于其强烈的毒副作用,科学家一直试图驯服它,让它在杀伤肿瘤细胞的同时,不至于误伤正常细胞,抱着这种理念,药物科学家最终开发出了抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugate,ADC)。

ADC药物结构模块示意图

       图3. ADC药物结构模块示意图 [3]

       ADC药物一般由单克隆抗体(Antibody)、细胞**药物(Cytotoxin)和连接子(Linker)三个模块组成。其作用机制主要是先通过单克隆抗体使ADC药物分子获得高度的靶向性,可以靶向肿瘤细胞;然后在ADC药物分子靶向到肿瘤细胞被内吞时,再将通过连接子与单克隆抗体相连的细胞**药物小分子释放,破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂,从而实现对肿瘤细胞的精准杀伤[4]。

       在这一机制中,细胞**药物是主要针对肿瘤细胞的DNA和微管蛋白(tubulin)。在早期ADC研发中使用的细胞**药物包括:生物碱类(alkaloids)、甲氨蝶呤(methotrexate)、蒽环类抗生素(doxorubicin)和紫杉烷(taxanes),但是在后续研究中发现,这些细胞**药物均存在不能达到有效载荷和缺少靶向特异性**等问题,因而其使用受到了限制。

       经过长期的探索,在目前ADC药物开发中常使用的细胞**药物包括,(1)抗DNA类:Calicheamicins、Duocarmycins和Pyrrolobenzodiazepines等;(2)抗微管蛋白类:Auristatins类(Monomethyl auristatin E,MMAE;Monomethyl auristatin F,MMAF)和美登素(Maytansines,DM1、DM4)等。

ADC药物作用机制

       图4. ADC药物作用机制

       ADC药物全球开发进展

       目前已经FDA批准上市的ADC药物有5个,分别是Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg,由辉瑞开发)、Brentuximab vedotin (Adcetris,由武田与Seattle Genetics开发)、Inotuzumab ozogamicin (Besponsa,由辉瑞开发)、Polatuzumab vedotin -piiq(Polivy,由罗氏开发)和已在前文出现过的Trastuzumab emtansine (Kadcyla,由罗氏开发)。

       其中,Gemtuzumab ozogamicin早在2000就作为单独疗法,得到了美国FDA的加速批准,但是由于后期临床试验疗效不佳且存在安全性担忧,导致辉瑞公司在2010年自愿将此该药物从市场上撤出。该药物在经过多年对使用方法和剂量的优化,在安全性得到进一步的验证和保证后,于2017年重新获批上市,用于治疗表达CD33抗原的新诊断急性骨髓性白血病(AML)的成人患者,同时获批用于治疗2岁及以上的CD33阳性AML患者。

Gemtuzumab ozogamicin

       图5. Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)

       此前在2019年3月,第一三共与阿斯利康(AstraZeneca)宣布就DS-8201(Trastuzumab Deruxtecan)进行全球合作,达成了DS-8201全球范围内开发和商业化协议,由第一三共全权负责该产品制造和供应,而由阿斯利康负责除日本外的全球范围商业开发。两大药企的强强联合显示出了其对ADC药物领域的重视,而据ADCREVIEW统计,截止2019年3月27日,共有192项ADC药物的临床试验在ClinicalTrials.gov登记,这一数据也显示出全球药企对ADC药物开发的重视[5]。

处于临床后期的在研ADC药物

       图6. 处于临床后期的在研ADC药物

       目前,在国外进入临床后期的具有代表性的ADC药物有Trastuzumab deruxtecan (DS-8201,由第一三共与阿斯利康开发)、Sacituzumab govitecan (IMMU-132,由Immunomedics开发)、Enfortumab vedotin (ASG-22ME,由Seattle Genetics与Astellas开发)、Mirvetuximab soravtansine (IMGN-853,由ImmunoGen开发)、 [vic-]Trastuzumab duocarmazine(SYD985,由Synthon Biopharmaceuticals BV开发)[6],其对应的靶点、负载的细胞**药物、适应症、临床分期及登记号可见图6。

       国内也已经有多家企业布局这一领域[7]。包括百奥泰生物的BAT8001、BAT8003,荣昌生物的RC48,浙江医药与Ambrx公司合作开发的ARX788,恒瑞医药的SHR-A1201、SHR-A1403,石药集团的DP303c,科伦药业的A166,天士力的B1452以及嘉和生物的GB251等。

       表1. 百奥泰生物BAT8001、BAT8003

百奥泰生物BAT8001、BAT8003

       其中,百奥泰生物的BAT8001进展最快,已有针对HER2阳性的晚期乳腺癌的适应症进入III期临床阶段,另一产品BAT8003也开展了针对晚期上皮癌的I期临床研究。而荣昌生物RC48开展的适应症最多,已针对胆道癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌、乳腺癌、以及大类实体瘤,其进展也大多处在II期阶段。

       表2. 荣昌生物RC48

荣昌生物RC48

       其他产品,包括浙江医药与Ambrx公司合作开发的ARX788,恒瑞医药的SHR-A1201、SHR-A1403,石药集团的DP303c,科伦药业的A166等均处在I期阶段,进展相较百奥泰生物及荣昌生物落后。

       表3. 其他ADC临床信息

其他ADC临床信息

       值得注意的是,国内ADC药物申报临床适应症多为HER2阳性肿瘤,这表明其ADC分子选择的单克隆抗体多为抗HER2抗体,加上国外已上市的Trastuzumab emtansine (Kadcyla)及处在临床后期的Trastuzumab deruxtecan (DS-8201)、[vic-]Trastuzumab duocarmazine(SYD985),这意味着此类产品上市后同质化竞争必不可免。

       当然,不同于肿瘤靶向与免疫治疗药物的激烈竞争,ADC药物领域还是一片蓝海,这种升级于传统化疗药被称为抗癌导 弹的药物还有广阔的市场等着多家企业开拓,期待这一过程为广大肿瘤患者带来新的福音。

       参考文献:

       [1] 第一三共官网: https://dsi.com/adc-franchise

       [2] S. Modi et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. NEJM. 2019.

       [3] Heidi L. Perez et al. Antibody-drug conjugates: current status and future directions. Drug Discovery Today. 2014; 19(7): 869-881.

       [4] Eric L et al. Antibody-Drug Conjugates in Cancer Therapy. Annu. Rev. Med. 2013; 64: 15-29.

       [5] https://www.adcreview.com/clinical-trials

       [6] Cindy H Chau et al. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet 2019; 394: 793-804.

       [7] 药物临床试验登记与信息公示平台http://www.chinadrugtrials.org.cn       

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