氘代丁苯那嗪申请中国NDA 国外氘代药物研发动态一览

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作者：向东来源：CPhI制药在线

2019-12-30

根据2018年11月1日CDE发布的第一批临床急需境外新药名单，其中包含了氘代丁苯那嗪与丁苯那嗪，氘代丁苯那嗪适应症为迟发性运动障碍、亨廷顿氏舞蹈症，丁苯那嗪适应症仅为亨廷顿氏舞蹈症。而目前丁苯那嗪尚未在中国申请上市，根据国家对罕见病的重视，以现行罕见病药物审评的速度，氘代丁苯那嗪应将很快登陆中国市场。

12月27日，CDE官网显示，FDA批准的首个氘代药物氘代丁苯那嗪在中国递交NDA申请。

丁苯那嗪

氘代丁苯那嗪

氘代丁苯那嗪（Deutetrabenazine，所有权属Teva）是丁苯那嗪（Tetrabenazine）两个甲氧基（-OCH3）的上氢（H）原子被其同位素氘（D）取代的氘代物（-OCD3），于2017 年 4 月 3 日获美国FDA批准用于治疗亨廷顿氏舞蹈症(Huntington's disease)，是FDA首个批准上市的氘代药物。

氘代丁苯那嗪

氘代药物研发优势

为什么在已有丁苯那嗪的情况下，与其结构几乎完全一致的氘代丁苯那嗪还是被FDA批准呢？主要原因在于氘代药物相对于其氘代原型药来说具有以下优点：

1、氘代药物的分解速度较慢，在体内的停留时间更长，需要的用药频率降低；

2、具备动力学同位素效应，氘代药物的代谢率显着降低，因此半衰期更长；

3、氘代后可以减少有毒代谢产物的形成，进而降低**；

4、氘代药物相对原型更稳定，导致药物相互作用减少。

目前，氘代药物的研发主要是对现有药物的氘代化，这一研发趋势的主要原因有两方面：（1）现有药物的有效性与安全性都已经过验证，基于氢（H）原子的氘（D）代对整个分子的影响微乎其微，不会影响药物分子与其结合部位的有效结合作用，最大程度地保留了其有效性及安全性，甚至氘代后的产物更优于其原型药物；（2）由于之前药企对药物氘代的认识不足，导致很多药物的氘代衍生物未被专利保护，没有专利保护的困扰，对很多企业来说，对此类氘代药物类新药的研发风险大大小于新骨架结构的创新药物研发。

国外氘代药物研发进展

包括氘代丁苯那嗪在内，目前国外已有大约二十多个氘代药物进入临床开发阶段，下面将就这些药物的临床进展做一介绍。

Teva氘代药物

氘代丁苯那嗪最早由Auspex Pharmaceuticals公司开发。Auspex公司是业界有名的专注于氘代药物及罕见病药物开发的公司，于2015年被Teva收购，由此Teva拥有了Auspex开发的包括氘代丁苯那嗪在内的一系列氘代药物的所有权。

氘代丁苯那嗪的亨廷顿氏舞蹈症、迟发性运动障碍适应症已经得到美国FDA批准。目前，氘代丁苯那嗪尚有其他适应症处在临床阶段，包扣原发性肌张力不全（I/II期）、运动障碍性脑瘫（III期）及抽动-秽语综合征（III期）。此外，Teva还有左旋多巴的氘代衍生物SD-1077、文拉法辛氘代衍生物SD-254及吡非尼酮的氘代衍生物SD-560处在临床I期阶段。

Concert 开发氘代药物

Concert Pharmaceuticals是国外另一家专注于氘代药物开发的公司，其已开发了很多氘代药物，并与多家其他药企进行了广泛的合作。

其开发的CTP-656于2017年被Vertex Pharmaceuticals收购，CTP-656是Ivacaftor的氘代衍生物，其适应症为囊性纤维化，目前处在II期临床阶段。

此外，Concert 还与Avanir Pharmaceuticals达成协议合作开发CTP-786，与Jazz Pharmaceuticals合作开发JZP-386，与Processa Pharmaceuticals合作开发CTP-499，与Celgene Corporation合作开发CTP-730。

CTP-786是右美沙芬的氘代衍生物，目前开发的适应症有**分裂症（II/III期）、阿尔茨海默症患者躁动（III期）、Neurobehavioral Disinhibition（II期）及难治性抑郁症（II期）等。JZP-386是羟丁酸钠的氘代衍生物，目前已完成嗜睡症的I期临床研究。CTP-499是1-[(S)-5-hydroxylhexyl]- 3,7-dimethylxanthi-ne (HDX)的氘代衍生物，目前已完成2型糖尿病肾病的II期临床研究。CTP-730是Apremilast的氘代衍生物，目前仅处在I期临床阶段。

其他药物如CTP-518，CTP-543，CTP-692，CTP-347及CTP-354的相关权利属Concert自己独有。CTP-518为阿扎那韦的氘代衍生物，目前仅完成健康受试者的I期研究。CTP-543 为Ruxolitinib的氘代衍生物，是一种JAK1/2抑制剂，其适应症斑秃已处在II期临床状态。CTP-692是D-丝氨酸的氘代衍生物，其**分裂症适应症正处于II期临床阶段。CTP-347为帕罗西汀的氘代衍生物，已完成I期临床。CTP-354为L-838417的氘代衍生物，已完成已完成I期临床。

BMS-986165

BMS-986165是BMS公司独立开发的全新结构的氘代药物，是一种选择性的酪氨酸激酶2（Tyk2）抑制剂。目前针对银屑病的研究已进入III期临床阶段，另有针对系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、肉芽肿性结肠炎、狼疮肾炎及银屑病性关节炎的适应症处在II期临床阶段。

其他代表性氘代药物

VX-984也是全新结构的氘代药物，由Vertex Pharmaceuticals与默克联合开发，是一种DNA-PK抑制剂，目前已完成针对晚期实体瘤的I期临床研究。

全新结构

RT001 由Retrotope开发，它是亚油酸的氘代衍生物，能够减少脂质过氧化的进程。目前有针对弗里德希氏共济失调的适应症进入III期临床，该共济失调是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，与脂质过氧化作用增加有关，并伴有反射障碍、构音障碍和感觉缺陷等。另有婴儿型神经轴索营养不良症的适应症处于II/III期阶段，基于该项研究的结果，2019年2月欧洲药品管理局的孤儿医疗产品委员会授予了RT001孤儿药的认证，用于治疗婴儿型神经轴索营养不良症。

ALK-001由Alkeus Pharmaceuticals开发，是维生素A的氘代衍生物，目前有青年性黄斑病变的适应症进入II期临床，另有年龄相关性黄斑变性（AMD）继发的地图样萎缩（GA）适应症处于III期临床研究。GA是AMD的一种晚期形式，其特征是外视网膜萎缩性病变，继而导致视觉功能的进行性和不可逆转的丧失，目前GA尚无获批的治疗方法，ALK-001关于GA的临床试验预计将于2022年完成，其有望成为GA的首个获批疗法。此外，Alkeus公司还准备将 ALK001在其他眼科疾病中进行试验，包括中度干性AMD，色素性隐性视网膜色素变性和常染色体隐性圆锥体型杆状营养不良等。

以上为近年来国外氘代药物研发进展，通过对上述药物结构的分析发现，目前对氘代药物的研发主要还是集中在对已有药物的氘代化上，对全新结构氘代药物的研究较少。但不论是对老药的氘代化还是全新结构氘代药物的研发，均显示出将氘（D）引入药物分子产生的优越性，药物氘代化作为一种逐渐成熟的药物研发思路，将为药物有效性和安全性的提升带来新的可能。

（国内氘代药物研发进展见下期文章）

参考来源：

1、 CDE官网：http://www.cde.org.cn/

2、各大公司官网

3、 ClinicalTrials.gov