3月6日，CDE官网显示基石药业1类新药CS3005片临床申请获受理[1]。

       图1. CS3005临床申请受理信息

       CS3005

       CS3005是由基石药业开发的A2aR拮抗剂，目前正在澳大利亚开一项展临床试验（NCT04233060）[2]。该研究为多中心、开放、剂量递增的I期研究，旨在评估CS3005在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步抗肿瘤活性，计划纳入24名受试者。针对该项临床试验，基石药业董事长兼首席执行官江宁军博士表示，CS3005的临床试验在澳洲获批体现了基石药业对迈向'管线2.0'的积极布局，期待通过对肿瘤微环境调节剂的探索与开发，能够扩大免疫治疗的获益人群[3]。

       图2. NCT04233060试验信息

       那么，CS3005如何"扩大免疫治疗的获益人群"呢？这需要从A2aR拮抗剂的作用机制说起。

       A2aR拮抗剂作用机制

       近年来，随着免疫检查点抑制剂市场的增长，很多PD-(L)1单抗或CTLA4单抗纷纷上市，目前在国内获批上市的PD-1单抗就有6个，而PD-L1单抗有2个，如此多的PD-(L)1单抗给了肿瘤患者很多选择。然而，对大多数免疫治疗不敏感的"冷肿瘤"患者来说，其面临的境况并没有太多改善，他们对免疫治疗响应不佳，无法从治疗中获益。

       因此，如何激活、释放或增强针对肿瘤的免疫响应成了研究人员面临的又一难题，而A2aR拮抗剂的产生就是针对这一难题的解决方案之一。

       A2aR拮抗剂是一种肿瘤免疫微环境调节剂，其抗肿瘤的作用主要通过与腺苷（adenosine）竞争性的结合A2a受体来实现。肿瘤微环境中高度细胞更新、缺氧、CD39和CD73的表达的环境都是腺苷高水平产生的重要因素，腺苷作为一种免疫抑制代谢物，可以与免疫细胞上表达的G蛋白偶联腺苷受体A2a受体结合，而这一结合会抑制免疫细胞的免疫反应，从而使肿瘤细胞产生免疫逃逸[4]。

       此外，不难发现，在这一通路中也可通过小分子或单抗与CD73、CD39的结合抑制免疫抑制性腺苷的产生，进而保持相关免疫细胞的免疫活性。

       图3. A2aR抑制剂作用机制[5]

       A2aR拮抗剂可以与腺苷竞争性地结合A2a受体，保持相关免疫细胞的免疫活性，保留其杀伤肿瘤细胞的能力。A2aR拮抗剂的这一作用机制表明，将其与免疫检查点抑制剂、CD73抑制剂或CD39抑制剂联合使用后可能会对肿瘤细胞的杀伤产生1+1＞2的效应。目前已开展的A2aR拮抗剂的临床试验也大多在为验证这一可能而努力。

       A2aR拮抗剂临床进展

       目前，包括CS3005在内，全球范围内临床进展较为超前的A2aR拮抗剂有AZD4635、CPI-444、AB928、PBF-509、SHR5126片等。

       1、AZD4635由阿斯利康开发，目前进入II期临床的适应症有前列腺癌与NSCLC，临床试验中较多地采用联合用药的方式，与其联合使用的药物主要有Durvalumab（PD-L1单抗，由阿斯利康开发）和Oleclumab（CD73单抗，又称MEDI9447，由阿斯利康/MedImmune开发）。

       表1. AZD4635相关临床研究

       2、CPI-444由Corvus与罗氏开发，目前进入II期临床的适应症有NSCLC，与其联合使用的药物主要有Atezolizumab（PD-L1单抗，由罗氏开发）、CPI-006（CD73单抗，由Corvus开发）及Daratumumab（CD38单抗，由强生/Genmab开发）。

       表2. CPI-444相关临床研究

       3、AB928最早由Arcus Bioscience开发，2019年12月Arcus与罗氏基因泰克达成合作协议共同开发AB928。目前进入II期临床的适应症有直肠癌及NSCLC，与其联合使用的药物主要有Zimberelimab（PD-1单抗，目前由Arcus开发）、Pembrolizumab（PD-1单抗，由默沙东开发）、Atezolizumab（PD-L1单抗，由罗氏开发）、聚乙二醇脂质体阿霉素、IPI-549（PI3K-γ抑制剂）、mFOLFOX化疗等。

       表3. AB928相关临床研究

       4、PBF-509由诺华开发，目前进入II期临床的适应症有NSCLC，与其联合使用的药物主要有PDR001（PD-1单抗，由诺华开发）。

       表4. PBF-509相关临床研究

       5、SHR5126由恒瑞医药开发，在近日获得CDE批准签发的临床试验通知书，拟用于治疗实体瘤患者。

       此外在国内，百济神州也开发了A2aR拮抗剂，其于2019年10月公开了相关专利，国际PCT申请日为2018年4月8日。

       结语

       从上述临床研究中不难发现，对A2aR拮抗剂的应用方式主要是与免疫检查点抑制剂PD-(L)1单抗、CD73单抗及CD39单抗等联用，进而增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。可以预见，恒瑞医药SHR5126后期开发也将主要是与卡瑞丽珠单抗（PD-1单抗）及SHR-1316（PD-L1单抗）联用，而对基石药业来说，CS3005的后期开发也将与CS1001（PD-L1单抗）及CS1003（PD-1单抗）密不可分。

       目前，不论是国内还是国外，对A2aR拮抗剂的开发均处在较为初步的阶段，巨大的市场空白有待填充，期待药企在这一领域的开拓，为肿瘤患者提供更多希望。

       参考来源

       [1] CDE官方网站

       [2] ClinicalTrials.gov官方网站

       [3] 基石药业官方网站

       [4] Robert D. Leone et al. Targeting adenosine for cancer Immunotherapy. J Immunother Cancer.2018; 6 (1):57.

       [5] 数据来源：Oncohema Key