近日，国家药监局批准辉瑞的利特昔替尼胶囊新药上市申请，用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃治疗。利特昔替尼属于JAK抑制剂，该药最早于在今年6月获得FDA批准用于治疗12岁以上严重斑秃患者，是FDA批准的首 个用于重度斑秃的治疗药物。现有临床试验数据表明，该药可实现患者恢复80%以上头发生长。

       一、疾病概况

       斑秃是一种突发性、自限性、非瘢痕性脱发，可发生于全身任何覆毛区域，其中头皮圆形脱发斑最为常见。该病发病机制尚不明确，患者无任何性别、种族及年龄偏好，且与疾病持续时间、特应性病史、组织病理学特征等也无明显相关性。通常认为斑秃是在一定遗传背景下，由外界环境诱发的毛囊局部免疫反应，发病率约2%，据统计，全球斑秃患者超1亿人，国内患者数量超400万人，其中大约50%患者会在30岁前发病。斑秃的预后个体差异较大，斑秃面积较大的患者复发率较高，且痊愈的可能性较低。截止目前，尚无有效的治疗方法，主要是基于抑制或刺激免疫反应，激素类、免疫调节剂、米诺地尔等仍是重要的治疗手段，但实际效果有限。JAK抑制剂利特昔替尼胶囊的上市，将为斑秃患者提供更多的治疗选择。

       二、利特昔替尼合成路线

       参考原研专利及国内相关合成专利文献，甲磺酸利特昔替尼合成路线共需11步。首先是对2-甲基-5-氨基吡 啶进行Boc保护，随后在5%铑碳作用下氢化还原，得到外消旋体，经过拆分后，获得Boc保护的2(R)-甲基-5(R)-氨基哌啶，随后进行Cbz保护氨基后并脱Boc保护，与另一主体结构2,4-二氯-7H吡 咯[2,3-D]嘧啶结合后，脱Cbz保护，在磷酸钾、四氢呋喃/水等环境下与3-氯丙酰氯发生酰胺化反应，至此，药物主体结构已经完成，然后进行脱氯、烯烃化、对甲苯磺酸化得到终产物对甲苯磺酸利特昔替尼。

       三、斑秃药物研发情况

       公开数据显示，涉及到斑秃适应症的在研及上市药物整体数量不多，全球大约40个，其中国内约18个，占比约43%。从药物研发阶段来看，目前全球已上市相关药物10个，其他多集中在临床Ⅱ期，临床前管线数量布局不多。从药物类型来看，化学小分子依然占据绝大多数，高达27个，其次是生物药有11个。从作用靶点分布来看，JAK系列靶点占据核心位置，在研产品数高达18个，显示出JAK抑制剂对于斑秃治疗的巨大优势，排名第二的是TYK2靶点，由此可见，斑秃与免疫系统存在较大的关联性。

       四、未来展望

       斑秃广泛影响着全球约2%的人口，由于致病机制尚未完全阐明，给特异性药物研发带来了一定挑战。目前尚无有效治疗手段，主要治疗方式为免疫抑制或免疫调节，但尚不能满足临床使用需求，斑秃药物开发依然任重道远。笔者认为加快推动药物上市，可从以下方面考虑：第一加大斑秃疾病基础研究，阐明疾病发生机制，找到疾病发生的关键影响因素，指导药物研发；第二进行老药新适应症拓展，银屑病、特异性皮炎等皮肤疾病与斑秃的发生机制存在相似之处，均与免疫系统存在关联，但现阶段斑秃的在研药物仍然比较少，未来可积极进行老药新用开发，不断拓展斑秃新适应症，为临床提供更多治疗选择；第三开发便于使用的外用制剂，相较于口服或注射给药，局部外用具有一定的优势，使用便捷、患者依从性较高。