制剂变更与桥接研究在制剂开发中的作用-第2部分

       因从I期临床研究到药物商业化过程中制剂变更而进行的桥接研究的实际案例

       以下六个实际案例展示了药物开发过程中因制剂变更而进行桥接研究的情况。这些案例说明了各公司如何应对制剂变更，并通过桥接研究证明早期阶段制剂与最终商业化制剂之间的等效性。

       1. Abilify Maintena®（阿立哌唑）

       药物背景：Abilify Maintena®是一种阿立哌唑长效注射剂，用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。

       制剂变更：从口服片剂转变为长效注射剂型需要对药物制剂进行重大变更，以实现药物在较长时间内的可控、稳定释放。

       桥接研究：进行的桥接研究证实了缓释注射剂产生的血浆浓度在安全性、疗效和治疗结果方面与每日口服剂量相当。药代动力学和药效学研究证实了生物等效性，临床桥接研究确保新制剂随着时间的推移达到治疗目标。

       结果：桥接研究成功证明了治疗等效性，使注射剂型能够作为每日口服方案的长期替代方案上市。

       2. Nexium®（艾索美拉唑镁）

       药物背景：Nexium®是一种质子泵抑制剂，用于治疗与胃酸相关的疾病。最初开发为缓释胶囊，后为改善患者便利性和适应不同患者需求而引入了制剂变更。

       制剂变更：为满足不同患者群体（如无法吞咽胶囊的患者）的需求，开发了新制剂，如口服混悬剂和片剂。片剂制剂需要对赋形剂和包衣材料进行变更。

       桥接研究：进行了药代动力学研究，以确认新片剂和口服混悬剂制剂与原始缓释胶囊具有生物等效性。溶出度研究也确保了不同制剂的缓释特性保持一致。

       结果：桥接研究证实了生物等效性，允许新制剂与原始制剂一起上市。这提高了需要替代剂型的患者的可及性。

       3. Concerta®（哌醋 甲酯）

       药物背景：Concerta®是哌醋 甲酯的缓释剂型，用于治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）。该药物采用渗透控释口服系统（OROS），可在全天内提供哌醋 甲酯的控释。

       制剂变更：在开发用于商业化的最终渗透控释口服系统剂型时，进行了调整以优化药物释放特性、提高生产一致性并扩大生产规模。

       桥接研究：药代动力学研究至关重要，旨在确认最终商业化的渗透控释口服系统制剂与早期制剂相比具有相似的释放速率和治疗性血浆浓度。这些研究比较了血药峰浓度和药时曲线下面积等参数，以确保疗效和安全性的一致性。

       结果：桥接研究验证了最终渗透控释口服系统制剂将提供预期的控释特性，从而实现每日一次给药方案，提高了注意缺陷多动障碍患者的依从性和疗效。

       4.Zydelig®（艾代拉里斯）

       药物背景：Zydelig®是一种口服药物，用于治疗某些类型的白血病和淋巴瘤。在I期临床试验中，最初使用的是粉末胶囊制剂。

       制剂变更：为提高可制造性和患者依从性，开发了片剂用于商业化。片剂具有更好的稳定性、使用便捷性，且更适合大规模生产。

       桥接研究：桥接研究（包括药代动力学试验）比较了胶囊和片剂剂型的生物利用度。额外的体外研究证实了，溶出度曲线的相似性，支持片剂将具有相同的治疗效果。

       结果：桥接研究成功证明了胶囊和片剂剂型之间的生物等效性，使片剂制剂得以商业化。

       5. Tecfidera®（富马酸二甲酯）

       药物背景：Tecfidera®是一种用于治疗多发性硬化症（MS）的口服药物。早期研究使用的制剂在稳定性和生物利用度方面需要改进。

       制剂变更：早期临床试验后，Tecfidera®被重新制剂为肠溶包衣、缓控释胶囊，以改善胃肠道耐受性并保护活性成分直至到达小肠。

       桥接研究：进行了桥接药代动力学研究，以确保新制剂与原始制剂相比实现了生物等效的系统暴露。此外，临床研究证实了患者耐受性的改善。

       结果：具有肠溶包衣的新制剂证明既具有生物等效性又具有更高的耐受性，从而获得了监管机构的成功批准并上市。

       6. 格列卫®（伊马替尼）

       药物背景：格列卫®用于治疗慢性髓系白血病和其他癌症。在开发过程中，最初的研究使用的是简单的口服溶液制剂。

       制剂变更：为方便患者和制造可扩展性，最终商业产品被开发为片剂。

       桥接研究：进行了药代动力学研究，比较了溶液和片剂制剂，评估了血药峰浓度、曲线下面积和达峰时间等参数，以确认生物等效性。

       结果：桥接研究成功证明了片剂形式与溶液形式具有相似的药代动力学特性，允许片剂形式可以作为患者的主要选择进行市场推广。

       从I期临床研究到药物商业化过程中因制剂变更而进行的桥接研究的实际案例中学到的经验

       这些案例表明，在从早期制剂到最终商业化产品的转变过程中，桥接研究至关重要。研究证实，制剂变更不会影响药物的治疗效果，确保患者获得一致、安全和有效的产品，同时也促进了监管部门的批准。

       重新制剂（制剂变更）和桥接后商业化的实际案例

       在制药行业中，药物生命周期管理中后商业化的制剂变更与桥接研究实例很多。这些案例研究展示了各公司如何在维持产品质量、疗效和法规合规性的同时，进行制剂修改。

       1.修美乐®（阿达木）重新制剂-艾伯维

       背景：

       修美乐是最畅销的生物制剂之一，用于治疗类风湿性关节炎、克罗恩病和银屑病等自身免疫性疾病。修美乐最初以皮下注射溶液的形式制剂，其专利到期为重新制剂和生物类似药的引入提供了契机。

       制剂变更：

       艾伯维将修美乐重新制剂为低体积、高浓度的注射液，以减少注射部位疼痛并提高患者遵从性。新制剂旨在减少注射毫升数，同时保证药物剂量不变。

       桥接研究：

       ● 稳定性研究：进行了广泛的稳定性试验，以确保新制剂在高浓度活性成分下能够长期保持稳定。

       ● 药代动力学和药效学研究：开展了生物等效性和药效学研究，以确保重新制剂不会改变治疗效果或患者反应。这些研究比较了原制剂与新高浓度制剂的药代动力学特征。

       ● 临床试验：进行了临床桥接试验，以证明高浓度制剂具有与原制剂相似的安全性和疗效特征。这些临床试验旨在评估免疫原性和长期安全性，这对于生物制剂至关重要。

       结果：

       艾伯维在多个地区获得了新高浓度制剂修美乐的批准。该重新制剂为患者提供了更方便、疼痛更少的给药方式，从而提高了患者依从性和满意度。此外，艾伯维还利用该制剂作为过渡桥梁，推出了其下一代抗TNF疗法Rinvoq（乌帕替尼）。

       2.思瑞康®（喹硫平）重新制剂-阿斯利康

       背景：

       思瑞康（喹硫平）是一种非典型抗精神病药，用于治疗精神分裂症、双相情感障碍和其他精神疾病。思瑞康专利到期后，仿制药进入市场。阿斯利康希望通过重新制剂来延长其市场寿命，并与仿制药进行区分。

       制剂变更：

       重新制剂涉及开发思瑞康XR（缓释）版本，通过减少给药频率（从每天两次减少到每天一次）来提高患者遵从性。

       桥接研究：

       ● 体外和体内研究：进行了广泛的体外溶出度试验，比较了原即释（IR）片剂和新缓释（XR）制剂的释放特征。同时开展了药代动力学研究，评估两种制剂的药物吸收差异。

       ● 生物等效性试验：进行了临床试验，以确保XR制剂的总药物暴露量（曲线下面积）与原IR制剂相同，但持续时间更长。这对于证明缓释版本不会损害药物的治疗效果至关重要。

       ● 临床疗效研究：进行了一项临床试验，以证明XR制剂与IR制剂具有相同的疗效和安全性。这包括评估管理症状的疗效和副作用特征。

       结果：

       思瑞康XR制剂获得了监管机构的批准，帮助阿斯利康在专利到期后的市场中保持份额，为患者提供了更方便的给药方案，并提高了用药依从性。

       3.立普妥®（阿托伐他汀）重新制剂-辉瑞

       背景：

       阿托伐他汀以立普妥为商品名销售，是一种畅销的降胆固醇药物，最初以口服片剂的形式制剂。专利到期后，制药行业和监管机构致力于提供一种既能与仿制药竞争又能为患者提供独特益处的替代制剂。

       制剂变更：

       辉瑞推出了立普妥的新制剂--分散片，供难以吞咽药片的患者（特别是老年人）使用。该重新制剂旨在提供一种更友好的用药选择，同时保持与原片剂相同的疗效和生物利用度。

       桥接研究：

       ● 体外研究：为确保新分散片的生物利用度与原片剂一致，进行了广泛的溶出度研究，以比较两种制剂。

       ● 生物等效性试验：开展了临床研究，以证明原片剂与新分散片之间的生物等效性。在健康志愿者中比较了两种制剂的药代动力学特征，以确保相似的吸收和疗效。

       ● 监管批准：临床试验和体外测试的桥接数据支持了新制剂的批准。该重新制剂获得了美国食品药品监督管理局和其他国际监管机构的批准，无需进行额外的广泛临床试验，因为新制剂已证明与原制剂具有生物等效性。

       结果：

       立普妥的分散片制剂获得批准并成功上市。即使在仿制药进入市场后，该制剂也帮助产品保持了竞争优势，为患者提供了更友好的药物版本。

       4.乐可舒®（比沙可啶）的重新制剂-勃林格殷格翰

       背景：

       乐可舒是一种广泛使用的非处方（OTC）泻药，最初以口服片和栓剂的形式存在。公司希望通过引入一种能提供更快缓解效果的新制剂来扩大市场，以吸引那些寻求更快解决便秘问题的消费者。

       制剂变更：

       重新制剂推出了乐可舒口服液（口服溶液），旨在比传统片剂更快发挥作用。为了实现更快的起效，制剂需要新的赋形剂和不同的给药机制。

       桥接研究：

       ● 溶出度和释放度试验：由于液体形式具有更快的起效，因此进行了溶出度试验，以比较口服液和片剂之间的释放速率。

       ● 药代动力学比较：研究测量了两种制剂在体内的吸收情况。评估了药代动力学（PK）特征，以证明液体制剂与片剂相比具有相似或更高的生物利用度，这对于获得监管批准至关重要。

       ● 临床研究：在健康志愿者中进行了临床桥接研究，以比较口服液和片剂之间的起效时间。研究发现，口服液提供了更快的缓解效果，同时保持了安全性和疗效。

       结果：

       新型液体制剂成功推向市场，成为寻求快速缓解的患者的首选。它通过为消费者提供更即时的选择，有助于扩大产品的覆盖范围。

       5.百优解®（氟西汀）的重新制剂-礼来

       背景：

       氟西汀，以百优解为商品名销售，是一种广泛使用的抗抑郁药。在专利到期后，氟西汀的仿制药进入市场，促使礼来公司探索产品差异化的途径。

       制剂变更：

       礼来公司推出了百优解Weekly，这是一种每周服用一次的氟西汀制剂，旨在提高患者的治疗依从性。

       桥接研究：

       ● 溶出度和释放度试验：为确保每周一次的制剂能在更长的时间内提供一致的药物释放，进行了溶出度研究，以比较新制剂与原始每日片剂形式。

       ● 生物等效性研究：临床研究表明，每周一次的制剂在总体药物暴露和治疗效果方面与每日制剂具有生物等效性。

       ● 临床试验：一项针对抑郁症患者的临床桥接研究证实，每周剂量的百优解与每日剂量同样有效，且安全性相当。

       结果：

       百优解Weekly成功作为原始每日剂型的更便捷替代品推向市场。这一重新制剂为百优解在与普通每日氟西汀仿制药的竞争中赢得了优势，有助于保持市场份额。

       从实际案例中学习重新制剂（制剂变更）和桥接后商业化

       1.制剂变更必须确保生物等效性：改变剂型（如片剂改为液体制剂，速释改为缓释）的重新制剂需要严格测试，以证明新产品与原始产品具有生物等效性。

       2.桥接研究至关重要：对于任何制剂变更，桥接研究均必不可少，以证明改良产品保留了与原始产品相同的安全性、疗效和药代动力学特性。

       3.以患者为中心的创新：许多制剂变更旨在提高患者遵从性，如减少给药频率或使产品更易使用（如口服液体、分散片剂、减轻注射疼痛）。

       4.监管挑战：公司必须遵循监管途径，确保重新制剂产品符合必要的批准标准。对于生物制品，可能需要额外的研究来评估免疫原性，而对于仿制药，生物等效性是首要关注点。

       结论

       制剂变更不会影响药物的治疗效果，确保患者获得一致、安全和有效的产品，同时也促进了监管部门的批准。在从早期制剂到最终商业化产品的过渡中，桥接研究至关重要。现实生活中的例子强调了深思熟虑的制剂变更和严格的桥接研究在确保持续市场成功和患者受益方面的重要性，特别是在处理产品生命周期管理和专利后策略时。

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       作者简介

Deepak Hegde

       Dr. Deepak Hegde completed his Doctorate in Biopharmaceutics and Pharmacokinetics from University of Mumbai in 1996. He also completed his Masters in Financial Management (M.F.M) from University of Mumbai in 2000.

       He is currently working as General Manager & China Site Head at Cipla (Jiangsu) Pharmaceutical Co. Ltd. Prior to this, he worked as Senior Vice President-Technology & Manufacturing at Pharmacin, with EOC Pharma as Chief Technology Officer, GSK Shanghai, R & D China as Director, Global External Development & Supply, AsiaPacific, responsible for developing drug products for GSK global portfolio and for introduction of new products to China and Wuxi AppTec as Vice President for Formulation Development. At WuXi Apptec, he was instrumental in setting up the Formulation Development Business as well as the formulation team and he helped develop more than 150 NCE’s. He established several enabling technologies like Microdozing, Nanonization, Spray Drying, and Holt Melt Extrusion (HME) etc. at WuXi AppTec which helped customers expedite the First in Man (FIM) studies in US, Europe, Australia, Korea & China. Prior to joining WuXi AppTec in Shanghai, he has worked at several positions across Rhone Poulenc, Sandoz (A Novartis Group Company) and USV Ltd, a premier Indian Generic Company.

       He has extensive experience in generic formulation development of solid and liquid oral and injectible formulations from a very early phase of development all the way to technical transfers to commercial manufacturing sites. At Sandoz, he worked on formulation development for the regulated markets like US and Europe and participated in technical transfers to commercial sites of Sandoz at Rolab in South Africa, and Novartis Bangladesh and Novartis Pakistan. Several generic products that he developed have since been registered and commercially launched in Europe, USA, South Africa and Asia.

       He is a life member of the Indian Pharmaceutical Association. He has two US patents, five PCT and US patent applications and several National and International publications to his credit.