一、地狱难度突围不易
BMS的“翻车”，在情理之中。
一直以来，KRAS都被称作“不可成药靶点”，直到KRAS G12C抑制剂的出现，才打破了这一“魔咒”。受此鼓舞，更多药企开始将目光投向KRAS的其他突变位点，甚至是泛KRAS抑制剂的研发。
然而，研发难度也在进一步升级。KRAS G12D抑制剂的研发难度，相比KRAS G12C要高出不少。
KRAS靶向药的研发难点在于，KRAS蛋白缺乏明显的结合位点。KRAS G12C抑制剂的解决之道是，通过共价结合到蛋白Switch II口袋的氨基酸残基上，从而发挥抑制效应。
但KRAS G12D是KRAS第12号密码子突变为天冬氨酸，而不是半胱氨酸。由于KRAS G12D无法与Switch II口袋附近的氨基酸残基进行共价结合，因此需要新的方法来开发具有高亲和力和类药性效力的选择性抑制剂。
MRTX1133是在KRAS G12C药物Adagrasib的基础上，通过采用吡 啶并[4,3-d]嘧啶骨架进行筛选和优化得到的分子。
理论上，MRTX1133可以通过非经典氢键和离子对相互作用占据Switch II口袋，与KRAS G12D的失活和激活状态结合，从而抑制KRAS G12D的活性。
但这也仅停留在理论基础层面。尽管在体外模型中，MRTX1133一度显示出高效的抑制活性和强大的抗肿瘤作用，但最终仍然“翻车”了。
这也从侧面凸显了，KRAS靶点的突围绝非易事。
二、先驱都有点压力
MRTX1133的失败，在情理之中，却在意料之外。
毕竟，MRTX1133的原研药企Mirati，可以说是对KRAS靶点最熟悉的生物技术公司之一。
2022年12月，Mirati的MRTX849获批上市，成为全球第二款KRAS G12C抑制剂，仅次于安进。凭借在KRAS领域的领先地位，Mirati一直以来都不缺乏求购者。早在2021年，英国《金融时报》就报道称，默沙东有意并购Mirati。
在MRTX849成功获批的同时，MRTX1133正是Mirati主攻的第二个分子。因此，在这样的背景下，MRTX1133的失败还是让人颇感意外。
但正如前文所说，这也恰恰凸显了KRAS G12D抑制剂研发的超高难度。不只是Mirati，包括安斯泰来、恒瑞医药等进展较快的分子，也都遇到了麻烦。
安斯泰来一度也被视为KRAS G12D领域的有力角逐者，其核心分子是蛋白降解剂ASP3082。然而，2024年其子啊ESMO大会上公布的数据令人失望。
在1期临床试验中，98名患者的客观缓解率（ORR）仅为8%。即便剔除最低疗效剂量组，ORR也仅有17%，且提升空间似乎有限。因为在1期临床中，高剂量组的毒副作用令人担忧。
目前，安斯泰来仍在推进ASP3082的研发，但同时也留有后手，聚焦于另一种G12D降解剂ASP4396。
而恒瑞医药比安斯泰来更早遇到了疗效不足的问题。其在2023年ESMO大会上公布的一项1期临床试验显示，在13例可评估的KRAS G12D突变晚期实体瘤患者中，HRS-4642仅观察到1例部分缓解。
尽管样本量较小且尚未确定最佳剂量，但1例患者出现严重的肝酶升高，引发了对治疗窗口的担忧——因为G12C抑制剂也存在肝毒性问题。此外，17%的患者出现3级及以上的高胆固醇血症。
可以说，挑战无时无刻不在伴随着KRAS G12D领域的先驱们。
三、是危也是机
当然，这并不意味着KRAS G12D的前景渺茫，希望的火种仍在延续。
另一位先驱Revolution的RMC-9805仍然被市场寄予更高期待。在去年的Triple会议上，RMC-9805显示出较好的前景。
RMC-9805针对二线及以后的胰腺癌患者，总体缓解率达到了30%，这在胰腺癌治疗中属于较为突出的水平。对于接受化疗后的二线及以上胰腺癌患者，有效的治疗方案非常稀缺，二线标准治疗的化疗药物有效率仅为6%-17%。
在与泛KRAS抑制剂的竞争中，RMC-9805的疗效也与之相当。
Revolution进展更快的泛KRAS抑制剂RMC-6236，在携带KRAS G12X突变的胰腺癌患者中，ORR为36%，在携带任何RAS突变的患者中，ORR为27%。
此外，RMC-9805的安全性表现似乎比RMC-6236更为出色。因此，尽管泛KRAS抑制剂RMC-6236的研发进度领先，但RMC-9805仍是KRAS G12D领域的希望所在。
不同分子表现差异巨大，自然是因为设计理念的不同。在市场看来，Revolution项目表现突出的关键在于，它们均针对KRAS的“ON”状态。
KRAS在正常情况下像一个开关，可以在“ON”和“OFF”状态之间切换。当它处于“ON”状态时，结合了GTP，向细胞内传递生长和分裂的信号；信号消失后，它将GTP水解为GDP，转为“OFF”状态。因此，抑制KRAS的“ON”状态能够取得更好的效果。
当然，这仅是一种猜测，RMC-9805的未来仍需更多数据来证明。但至少，这反映出，不同设计理念的KRAS G12D抑制剂的后来者，仍有脱颖而出的希望。
在国内入局KRAS G12D领域的选手中，包括和誉医药、加科思等，这些企业在小分子领域均具有较强的实力，且执行力出色，因此未来的发展也值得期待。
那么，谁会率先突围呢？
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