单载荷ADC的局限
双载荷ADC 的兴起，还要从传统单载荷ADC的不足说起。
ADC有着“魔法子弹”之称，是因为其由抗体+细胞毒素载荷+连接子三部分构成，其利用抗体将小分子毒素递送??标肿瘤细胞内，兼具传统化疗的强?杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。
当然，随着临床应用的展开，ADC在肿瘤治疗中仍面临耐药性、毒性和疗效不足三大挑战。这背后的成因复杂，涉及药物设计、靶点特性及肿瘤微环境等多方面因素。
而对于载荷本身，主要涉及耐药性和疗效不足两个方面。
耐药性方面，与载荷因素相关的因素主要是载荷靶标突变及外排泵上调。
当肿瘤细胞通过靶标基因突变或表达水平变化，会降低有效载荷的杀伤效果。比如，拓扑异构酶 I（TOP1）突变可导致对TOP1抑制剂类载荷（如 SN-38、DXd）耐药；微管蛋白亚型改变则影响微管抑制剂（如 DM1）的结合。
吉利德的Trop-2 ADC 戈沙妥珠单抗，载荷为TOP1抑制剂SN-38，临床中发现，耐药患者的肿瘤细胞出现TOP1突变或表达下调，导致药物失效；第一三共的DS-8201，载荷为TOP1抑制剂DXd，尽管其通过可裂解连接子设计增强旁观者效应，但仍有研究显示， SLX4基因突变（与DNA 修复相关）可能导致对 DXd的耐药。
而载荷外排泵上调则是指，ATP结合盒（ABC）转运蛋白（如 MDR1、BCRP、MRP1等）的过度表达，会主动将细胞内的有效载荷排出，降低胞内载荷药物浓度，从而引发耐药。这种机制常见于使用微管抑制剂（如 DM1 、MMAE）或蒽环类药物的ADC中。
比如罗氏的T-DM1载荷为微管抑制剂DM1。有研究发现，耐药细胞系中MDR1和MRP1的表达显著上调，导致 DM1外排增加，而联用转运蛋白抑制剂可恢复敏感性。
耐药性之外，与传统单载荷ADC疗效不足有关的载荷因素，主要涉及载荷类型及毒性限制剂量提升。
虽然ADC有效载荷经历了数次迭代升级，但主流微管抑制剂、DNA损伤剂等细胞毒性药物，其作用机制相对单一，依赖细胞分裂或DNA复制，对静息期肿瘤细胞或耐药机制活跃的肿瘤疗效有限。比如慢性髓系白血病中的静止期白血病干细胞，就能够逃逸ADC治疗。
而毒性限制剂量提升则是指，传统ADC的毒性（如骨髓抑制、神经毒性）经常会迫使临床减少剂量或中断治疗，使得载荷无法达到有效抗肿瘤浓度。比如ImmunoGen的FRα ADC索米妥昔单抗，由于因血小板减少和中性粒细胞减少等骨髓毒性，需要分次给药以降低峰值浓度，但可能影响疗效。
事实上，由于清晰且现实的临床需求，目前ADC领域的创新研究，大多是围绕克服肿瘤异质性与耐药性展开，而双载荷ADC或将成为潜在的解决方案。
双载荷ADC的“破局三式”
所谓双载荷ADC，顾名思义，就是在同一抗体上偶联两种相同或不同机制的有效载荷，也有技术难度更高的双抗-双载荷ADC），形成多维度、协同化的肿瘤杀伤策略。进而克服传统ADC依赖单一载荷的局限性，延缓甚至抑制肿瘤异质性与耐药问题。
尽管这一新技术概念的诞生时间尚短，2017年evengood等人披露了首个双载荷ADC，其在在含有正交保护的半胱氨酸残基的短肽连接体上偶联MMAE和MMAF，这让市场第一次对于双载荷ADC有了基本概念。
然而，近些年来在研究者的不断努力下，双载荷ADC取得了不少进展，叠加整个ADC爆发与内卷的浪潮，双载荷ADC加速走向前台。
理论上，针对前述痛点，双载荷ADC有以下三个核心优势。
其一是通过机制互补和克服异质性可克服肿瘤耐药性。
双载荷ADC通过同时携带两种不同作用机制的细胞毒性载荷（如DNA损伤剂和微管蛋白抑制剂）， 同时靶向多个肿瘤关键通路。即使肿瘤对一种有效载荷产生耐药性（如通过药物外排泵或靶点突变），另一种载荷仍能发挥杀伤作用，从而降低耐药发生率。
同时，双载荷ADC可通过多靶点以覆盖不同亚型的肿瘤细胞，减少因单一靶点缺失或突变导致的耐药性。
比如启德医药研发的HER3 双载荷ADC，就有望克服EGFR TKI耐药问题。其在同一HER3抗体上偶联两种不同作用机制的载荷EGFR酪氨酸激酶抑制剂TKI和新型拓扑异构酶I抑制剂Topolx ，这使得能够在不同层面抑制肿瘤细胞的生长，并通过同时靶向HER3和 EGFR，可以覆盖不同亚型的肿瘤细胞，减少因单一靶点缺失或突变导致的耐药性。
其二是通过精准递送与剂量优化、减少非靶向毒性来降低毒性。
双载荷ADC通过抗体靶向递送，减少全身暴露；同时，两种载荷的协同作用允许使用更低剂量的单一药物，从而降低毒性。
另外，双载荷ADC两种不同载荷的药物抗体比（DAR）（如 2+2 或 4+2 组合），提高药物活性，平衡毒性与疗效；通过连接子稳定性优化，或采用定点偶联技术可以提高载荷的均一性和稳定性，减少对正常组织的损伤。
比如CrossBridge Bio研发的靶向HER2的双载荷ADC，其可通过以下方式降低毒性，采用基于微生物谷氨酰胺转氨酶介导的双功能支链连接子双偶联技术， 利用 Q295 位点将带有正交点击化学官能团的支链连接子固定在 N297A 抗HER2抗体上，从而形成高度均一的抗体-连接子复合物。这种高度均一的结构有助于减少ADC的异质性，从而降低非靶向细胞毒性。
其三则是通过机制互补与协同、克服肿瘤异质性、优化DAR与稳定性来发挥协同增效作用。
针对不同生物学通路（如微管破坏+DNA损伤）或同一通路的不同节点（如EGFR抑制+HER3阻断）进行联合打击，显著提升杀伤效率。
比如宜联生物的双载荷ADC，载荷为拓扑异构酶抑制剂（YL0014/C24）、微管抑制剂（如艾日布林类或 VC-MMAE/MMAF）。前者通过抑制DNA复制导致细胞凋亡， 后者通过破坏微管结构干扰细胞分裂， 两者的协同作用可覆盖不同细胞周期阶段的肿瘤细胞，减少耐药性。
另外，拓扑异构酶抑制剂YL0014（C24）的DAR值为 8，而微管抑制剂的DAR值则在1-3之间，通过调节载荷比例可以平衡效力和毒性。
鉴于双载荷ADC的多种优势，尽管目前尚无任何一款新药进入临床，但该赛道如今却拥有前所未有的研发热度，以至于全球药企短时间内就掀起了一场“抢位赛”。
据统计，Adcoris、BioRay、GeneQuantum、Alphamab、Hummingbird、Sutro、BrickBio已经披露了相关管线布局。
在国内，布局双载荷ADC的玩家也在日益增多。
包括成都康弘、启德医药、宜联生物、多禧生物、康宁杰瑞、信达生物等在内的药企，纷纷进行了相关布局。
双载荷ADC赛道，肉眼可见的热闹了起来。
期待破局者出现
当然，热闹背后，双载荷ADC也存在着无法掩饰的隐忧。
创新药研发不是简单的算术题，背后涉及到复杂而精巧的作用机制，大力出奇迹的戏码在创新药研发赛道并不总是成立。
尤其是在ADC领域，载荷的创新本就是一件研发风险极高的事。这也是为什么，过去抗体与连接子研发相对积极，但载荷的研发却趋于保守，大多数选择的是机制已经较为成熟的微管抑制剂和DNA抑制剂。
而双载荷ADC的概念问世，更像是一种折中选择，既避开了创新分子的成药性验证困难，可以在已验证毒性分子与免疫分子间做事，也能有效满足现阶段临床迫切的需求。
不过，尽管方向是明确的，双载荷ADC的研发仍有着许多阻碍。
首当其冲的就是疗效与安全的平衡问题。目前的体内生物学数据仍然很缺少，双载荷ADC需要同时携带两种不同机制的细胞毒性药物，导致体内代谢路径复杂化，两种载荷的释放动力学、协同效应及毒性叠加风险难以预测。
这种复杂的药理作用及较高的DAR可能导致不良反应和协同毒性风险。
同时双载荷ADC对抗体进行的复杂修饰存在改变抗体特性的风险，可能影响其稳定性、免疫原性、脱靶效应等潜在问题。因此，需要对抗体、连接子及有效载荷进行协同优化，以实现疗效与安全性的动态平衡。
再比如生产工艺的复杂性。同一抗体上偶联两种不同载荷，这对于偶联位点、比例控制及产物均一性要求极高。还有技术兼容性，部分偶联技术（如工程化半胱氨酸、非天然氨基酸）需要对抗体进行基因改造或引入外源性元件（如正交氨酰-tRNA合成酶），可能导致抗体结构不稳定或免疫原性增加。而在分步偶联过程中， 若两种药物的连接化学不正交，可能导致副反应或杂质的产生。
单一位点偶联策略面临的主要技术瓶颈源于双负载分子的空间邻近效应所引发的疏水性增强及空间位阻问题，同时多步纯化工艺带来的生产质控挑战也不容忽视。双位点偶联策略由于涉及多步连续修饰过程，其在生产工艺层面面临更大的复杂性挑战。
可以预想，双载荷ADC的这场竞赛才刚刚拉开帷幕，未来充满诸多不确定性。尤其是，其在早期发展阶段便迎来了迅速爆发的高光阶段。在这种爆发过后，经历一些挫折也很正常。
总归来说，双载荷ADC的方向是明确的，道路是曲折的，未来一定会是光明的。
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