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口服胰岛素真的只是空中楼阁吗?

https://www.cphi.cn   2018-07-10 09:56 来源:CPhI制药在线 作者:小泥沙

在最新一期的美国《国家科学院学报》上,美国哈佛大学和加利福尼亚大学圣巴巴拉分校的研究人员报告了一种肠溶胰岛素胶囊,该胶囊内的胰岛素由胆碱和香叶酸组成的离子液体携带。其中胆碱是美国食品和药物管理局推荐每日摄入的营养物质,而香叶酸是小豆蔻和柠檬草中的常见组分,广泛用于食品添加剂。

       口服胰岛素

       在最新一期的美国《国家科学院学报》上,美国哈佛大学和加利福尼亚大学圣巴巴拉分校的研究人员报告了一种肠溶胰岛素胶囊,该胶囊内的胰岛素由胆碱和香叶酸组成的离子液体携带。其中胆碱是美国食品和药物管理局推荐每日摄入的营养物质,而香叶酸是小豆蔻和柠檬草中的常见组分,广泛用于食品添加剂。据介绍,胆碱-叶酸离子液体能显著增强胰岛素的细胞外转运,这种胶囊在小肠碱性环境中才会溶解,可防止胰岛素被胃肠道中的酶降解,帮助胰岛素渗入肠道,而且不会引发机体排斥,易于生产且能在室温下保存2个月,保质期优于市面上常用的胰岛素注射液,研究人员下一步计划开展动物实验。

       口服胰岛素给药方式一直是糖尿病患者的渴望和研究者的追求。胰岛素是一种蛋白质,直接口服胰岛素会因酶解或化学降解作用而失活,所以,要实现胰岛素的口服给药方式就必须克服唾液和胃肠道消化液对胰岛素的消化作用。因此,如何保护胰岛素在口服后完整的进入血液循环发挥生理作用是最大的难题。为此,国内外药学工作者一直致力于研发新型口服胰岛素释放体系,以一定的载体包埋胰岛素,以避免胰岛素被胃肠蛋白酶降解,提高其在胃肠道内的稳定性,并有利于肠道黏膜对胰岛素的摄取和转运,将胰岛素包埋于载体中,还可以缓释胰岛素,延长其作用时间。

       目前,包括胰岛素在内的蛋白质生物利用率普遍不到1%,导致口服胰岛素生物利用率低的主要原因是胰岛素易降解,且肠道吸收率低。研究认为,只有将蛋白质药物的生物利用率提高到30%-50%,才有使用价值。为克服胰岛素降解,增加胰岛素的吸收,研究者们做了较多研究并申请了专利,如葡萄牙科英布拉大学2007年申请的专利(EP20070834914),将胰岛素包被在凝胶亚微米颗粒内,在小鼠的实验中,该项技术不仅可以使胰岛素逃过蛋白酶的降解,还可以促进肠细胞对蛋白的吸收,使胰岛素的生物利用率提高到34%。Farid Bennis在2008年申请的专利(US8309123),使用一种缓冲剂将药剂所处的环境PH值调节至4-8之间。糖尿病制药巨头Novo Nordisk在2010年申请了一项修饰胰岛素的专利(WO2009133099),该专利在胰岛素上加了D-B-C-A-E五个氨基酸组成的序列,这样就可避免蛋白酶的识别,Novo Nordisk在2014年获得了使用脂肪酸酰化氨基酸(FA-aa's)作为肠道渗透增强剂(US20140056953),促进肠道对胰岛素的吸收。口服胰岛素制造商Oshadi Drug Administration Ltd在2010年申请了使用纳米颗粒包被胰岛素的专利(US20100278922)。Robert Patrick Doyle在2010年将胰岛素连接到维生素B12上并申请了专利(US20110092416)等等。

       近年来,国内外口服胰岛素制剂的研究日趋成熟。随着载体材料改进,胰岛素口服制剂的生物利用度不断提高,但遗憾的是,很多还不能完全达到临床使用要求。目前,胰岛素的降解问题逐步得到解决,但是吸收仍旧是一大难题。在临床研究中,口服胰岛素也不乏有进入临床III期实验的,如Diasome Pharmaceuticals公司的HDV-1获得FDA批准,于2015年开展临床III期试验,但截至笔者发稿前,也未能查阅到其临床试验结果。Novo Nordisk公司也正对索马鲁肽(Semaglutide)口服剂型开展III期临床试验。 但是,索马鲁肽(Semaglutide)口服剂型存在一个大问题就是给药剂量。部分临床数据显示索马鲁肽(Semaglutide)口服剂型如果要发挥较好的降糖作用,需要的活性成分剂量是皮下注射剂的300倍,即皮下注射索马鲁肽(Semaglutide)每周给要一次,每次给药1毫克。如果口服给药,每天要服用索马鲁肽(Semaglutide)40毫克。尽管如此,笔者对口服胰岛素这一伟大工程依然是乐观的,也希望口服胰岛素能更好地糖尿病患者带来康复。

       参考文献:

       [1] 美国开发出一种胰岛素口服胶囊:1型糖尿病患者有望告别注射

       https://mp.weixin.qq.com/s/nRv-flCd-vHM6WcsN-gPIg

       [2] 折腾了近100年的口服胰岛素,究竟何时才能上市?

       https://mp.weixin.qq.com/s/2OxWfCMeLDLGldM3JGlOmw

       作者简介:小泥沙,食品科技工作者,毕业于华南理工大学食品科学与工程学院,食品科学硕士,现就职于国内某大型药物研发公司,从事营养食品的开发与研究。

版权所有,未经允许,不得转载。

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