1月2日，CDE官网显示北京诺诚健华医药科技有限公司的奥布替尼（Orelabrutinib）片被纳入拟优先审评品种名单，此次拟优先审评的理由是"具有明显治疗优势创新药纳入优先审评程序"[1]。需要说明的是著名科学家施一公教授为诺诚健华的联合创始人。

       此番奥布替尼被纳入拟优先审评名单，意味着其有望成为继百济神州的泽布替尼（已获CDE优先审评，暂未在中国上市）后，第三个在国内上市的BTK抑制剂。

       图1. 奥布替尼拟纳入优先审评信息

       诺诚健华

       据诺诚健华官网介绍，诺诚健华是一家处于临床阶段的生物医药公司，致力于发现、开发同类最佳或首创的用于治疗癌症及自身免疫性疾病的分子靶向药物，并使其在全球实现商业化。此次，奥布替尼的上市申请被纳入拟优先审评品种名单，意味着不久之后诺诚健华可能需要修改官网介绍了。

       据悉，诺诚健华可能于2020年春节前后正式在港交所IPO，成为继歌礼制药、华领医药等企业之后又一家在港上市的创新药企业。

       除奥布替尼（ICP-022）外，诺诚健华处在临床阶段的药物还有ICP-192（泛FGFR抑制剂）及ICP-105（FGFR4抑制剂），目前这两款药物均处在I期临床阶段。此外，诺诚健华还有ICP-723（泛TRK抑制剂）及ICP-330（TYK2抑制剂）处在临床前的开发阶段。

       图2. 诺诚健华研发管线[2]

       奥布替尼

       奥布替尼是一种BTK抑制剂，目前已针对多种适应症进行了临床开发，包括复发或难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（II期，已完成招募）、复发或难治性套细胞淋巴瘤（II期，已完成招募）、复发难治边缘区淋巴瘤（II期，招募中）、复发或难治性原发或继发中枢神经系统（CNS）淋巴瘤（II期，招募中）、复发或难治华氏巨球蛋白血症（II期，招募中）、复发或难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（II期，尚未招募）、轻中度系统性红斑狼疮（Ib/IIa期，尚未招募）等。

       从药物临床试验登记与信息公示平台所登记的相关试验申办方联系人信息来看，2019年6月份之前奥布替尼相关临床试验的申办方联系人均为赵仁滨女士（施一公教授夫人，诺诚健华生物学及临床开发策略执行总监），由其直接负责临床试验相关事宜。这一方面表现出诺诚健华对奥布替尼相关临床试验的重视，另一方面也可能体现出当时诺诚健华在临床研究开发领域人才的匮乏。

       诺诚健华在2019年第61届美国血液学协会(ASH)年会首次公布了奥布替尼的临床研究数据[2-3]。

       图3. 2019年第61届美国血液学协会(ASH)年会（图片来自ASH官网）

       在针对复发或难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的研究中，主要研究终点基于独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率（ORR）为88.8%，其中完全缓解/伴不完全血细胞恢复的完全缓解率(CR/CRi)为3.8%，部分缓解率/伴淋巴细胞增多的部分缓解(PR/PR-L)为85.0%，中位缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）尚未达到。需要注意的是，亚组分析显示染色体17p缺失的ORR达到了100%。

       在针对复发或难治性套细胞淋巴瘤的研究中，主要研究终点基于独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率（ORR）为85.9%，其中完全缓解率(CR)为27.3%，部分缓解率(PR)为58.6%。同样的，此项研究的中位缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）尚未达到。

       BTK抑制剂

       BTK（Bruton's tyrosine kinase，布鲁顿氏酪氨酸激酶）是一种非受体酪氨酸激酶，在调节B细胞的存活，增殖，活化和分化中起着至关重要的作用，它通过调节包括B细胞抗原受体（BCR）在内的多种信号传导通路发挥作用。BTK在B细胞血液系统恶性肿瘤以及几种自身免疫性疾病中大量表达，因此BTK被认为是治疗B细胞恶性肿瘤及某些自身免疫性疾病的潜在靶标[4]。目前，已有很多企业针对这一靶标开发了许多小分子BTK抑制剂[5]。

       图4. BTK信号传导通路[4]

       Ibrutinib是第一个获FDA批准上市的BTK抑制剂，其最开始由Pharmacyclics与强生合作开发，后由于艾伯维收购Pharmacyclics，所以目前依鲁替尼的销售在美国由艾伯维负责，美国之外由强生负责。目前，Ibrutinib已获批的适应症有套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、华氏巨球蛋白血症 (WM)、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）等，还有多个适应症处在临床阶段。2018年度，Ibrutinib全球业绩高达62.1亿美元。Ibrutinib已在中国上市，是国内首个获批的BTK抑制剂。

       表1. 已上市BTK抑制剂

       Acalabrutinib由阿斯利康开发，目前也已获FDA批准上市，适应症有MCL和CLL，目前还有多个适应症处在临床开发阶段。Acalabrutinib尚未在中国申请上市，但已有相关临床试验在中国开展。

       Zanubrutinib（泽布替尼）是百济神州开发的新一代BTK抑制剂，相比于第一代 BTK 抑制剂，它的选择性更强，脱靶更少，副作用更小，是获得FDA批准上市的首个中国自主研发的抗肿瘤药物。目前获批的适应症为MCL，尚有其他适应症包括CLL, FL, WM, SLL等处在临床开发阶段。目前，其在中国的上市申请也已获CDE优先审评，有望成为国内第二个上市的BTK抑制剂，也是首个上市的中国自主研发的BTK抑制剂。

       表2.在研代表性BTK抑制剂

       此外，还有其他一些BTK抑制剂处尚在临床开发阶段，包括Spebrutinib、BMS-986142、Tirabrutinib、Evobrutinib、Fenebrutinib、Vecabrutinib、PRN1008、ABBV-105、TAS5315、SHR1459等，其中PRN1008针对天疱疮的适应症已经进入III期临床阶段。

       参考来源：

       [1] CDE官网

       [2] 诺诚健华官方网站

       [3] Xu Wei et al. Safety, Tolerability and Efficacy of Orelabrutinib, Once a Day, to Treat Chinese Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Cell Leukemia. Blood. 2019; 134 (Supplement_1): 4319.

       [4] Feng Yifan et al. Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors in treating cancer: a patent review (2010-2018). Expert opinion on therapeutic patents. 2019.

       [5] ClinicalTrials.gov