2019年6月14日，ArQule公司宣布ARQ 531用于治疗复发或难治性血液恶性肿瘤患者的I期剂量爬坡试验的初步结果，其结果将在2019年欧洲血液学协会（EHA）年会上公布。

       -ARQ 531表现出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性；

       -队列7（65 mg）的严重预处理的CLL患者中观察到ORR为66％；

       -在第一个Richter's综合症患者中观察到部分响应。

       Bruton酪氨酸激酶（BTK）属于非受体络氨酸激酶Tec家族，其表达于多数的造血细胞中，主要在造血系统起作用。BTK对B细胞受体信号通路起非常关键的作用，对B细胞的增殖、分化和凋亡有重要影响。在恶性B细胞中，B细胞受体信号通路过度活跃，从而抑制B细胞的正常分化和凋亡，促进异常增殖。因此BTK是一种临床证明可抑制血癌中B细胞受体信号传导的治疗靶点。ARQ 531是野生型和C481S突变体BTK的口服生物可利用的，有效的和可逆的双重抑制剂。C481S突变是第一代不可逆BTK抑制剂的已知抗性机制。ARQ 531已证明具有良好的安全性、可预测的PK、深远的药效学作用以及在1期临床试验中出现剂量比例临床活性的新迹象。

       目前，ARQ 531正在开展一项开放便签、单臂、多中心、3+3剂量爬坡临床研究，以评估ARQ 531对患有复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞白血病（SLL）、Richter's综合症、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和其他B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者的安全性和疗效。目前主要有8个队列，剂量水平分别为5,10,15,20,30,45,65和75 mg，队列8（75毫克）入组正在进行中。

       其临床数据主要如下：

       1. ARQ 531的剂量为65 mg时具有良好的耐受性，并且在多种B细胞恶性肿瘤中具有可控的安全性。

       2. PK数据显示，接受≥45 mg的ARQ 531的队列表现出来稳态平均Cmin高于1μM，半衰期为20-30小时。剂量高于20-30mg队列的PK与完全的pBTK抑制和显着的CCL3抑制相关。

       3. 观察到稳健的、剂量依赖性的抗肿瘤活性

       a) 队列7：在严重预处理的CLL患者中观察到ORR为66％（6名可评估患者中4个反应，所有患者均为BTK-C481S突变）

       b) 在第一位患有Richter综合症的患者中观察到部分反应，他在依鲁替尼和R-CHOP上取得了进展，这表明ARQ 531的独特MOA可以针对这种高度未满足的医疗需求。

       c) 对已经接受量年治疗的滤泡性淋巴瘤患者仍然有部分响应，这提供了一种长期安全和反应持久的治疗方案。

       ArQule首席医疗官Brian Schwartz博士表明："ARQ 531的临床试验会继续推进，我们很高兴发现ARQ 531对已经用尽可用疗法的患者中取得了良好耐受的剂量，表明ARQ 531对患者是有疗效的。我们现在专注于最终确定推荐的Ⅱ期剂量，并计划将ARQ 531作为单药或联合治疗扩展到多个适应症的后期试验中。"

       俄亥俄州立大学医学副教授和该研究的首席研究员Jennifer Woyach博士说："ARQ 531被选中并进行了广泛的临床试验，以解决对共价BTK抑制剂产生耐药的患者的新兴治疗需求，该临床数据为这类新型可逆性BTK抑制剂提供了令人信服的临床概念验证，并且是去年发表于癌症发现1的临床前研究所预测的。"

       来源：ArQule Announces Clinical Proof-of-Concept Data from Ongoing Phase 1 Study of Reversible BTK Inhibitor, ARQ 531, in Patients with Relapsed/Refractory Hematologic Malignancies at the 2019 EHA Annual Meeting