北京时间2019年12月20日，《Science》公布了2019年的十大突破。其中药物治疗大多数囊性纤维化病例位列其中。

       囊性纤维化( CF)是白种人中常见致死性常染色体隐性遗传性疾病，是由于囊状纤维跨膜电导调节因子( cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR) 的编码基因突变或基因多态现象导致的。其结果是在肺部、消化道和身体其他部位形成厚粘液，它会导致严重的呼吸和消化问题以及其他并发症，如感染和糖尿病。

       1938 年，CF的表征病症首次被发现，美国病理学家多萝茜·安德森（Dorothy Andersen）在解剖营养不良儿童尸体的过程中观察到，一些患儿存在胰管扩张呈囊状和广泛纤维化现象，她将此描述为"胰 腺囊性纤维化"，囊性纤维化由此被发现并得名。在囊状纤维化病症没有被发现之前，就已存在古老的传说："当亲吻孩子的额头时感觉有咸味，说明孩子被施魔了，活不长久。"汗水内氯化钠含量增加是本病的表征所在，这种通过测试皮肤上的汗水含盐量来检测病人是否患有 CF 的方法至今仍被使用。正常幼儿汗水氯平均含量为30～40 mmol /L，钠平均含量约为60 mmol /L。而 CF 患儿汗水中氯平均含量则高达105～125 mmol /L， 钠平均含量约为120 mmol /L。这是由于CFTR编码基因突变或基因多态现象，使其所编码的CFTR氯离子跨膜运输蛋白功能丧失而导致的。

       针对囊性纤维化病因的小分子药物研发始于Aurora公司采用当时先进的细胞检测平台对23万种药物进行的筛查，他们发现了一个可以针对CFTR蛋白上G551D突变位点发挥作用的药物VX-770，VX-770可以减少患者呼吸道感染的发作次数，并改善呼吸功能。2012年，经历短短3个月的评审工作，FDA就批准了首个针对囊性纤维化病因研发的药物Kalydeco（ivacaftor，即VX-770）上市，用于治疗携带G551D基因突变的囊性纤维化患者。2015年7月，FDA批准了囊性纤维化的第一种联合治疗Orkambi（ivacaftor/lumacaftor）上市，用于治疗6岁及以上拥有两个F508del突变拷贝的囊性纤维化患者。

       2019年10月，科学家庆祝了基因药物的里程碑成果，也就是《Science》公布的十大突破之一：FDA只用了不到3个月的时间就批准创新疗法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）上市，用于治疗12岁以上至少携带一个F508del基因突变的囊性纤维化患者。

       Trikafta在混合物中添加了第三种药物，增强了该策略的有效性。三重组合针对携带至少一份F508del的CF患者，可帮助CFTR到达细胞膜。在临床试验中，该药物使肺活量增加了10%至15%，并使CF并发症减缓出现。Trikafta的三药组合治疗可以纠正肺部疾病中最常见的突变。Trikafta可以帮助CF患者从进行性疾病转变为更易于控制的慢性疾病。

       Trikafta由三种有效成分构成，其中elexacaftor是新一代CFTR蛋白矫正剂，它用于恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能，从而改善患者的呼吸功能。Tezacaftor可以通过增加CFTR蛋白转运到细胞表面的水平来增强CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通过延长细胞表面CFTR蛋白的开放时间来提高缺陷型CFTR蛋白的功能。

       由于CF是由编码CFTR的基因突变引起的CFTR蛋白缺失或功能缺陷，而致多脏器损伤的疾病，因而Trikafta三联疗法是一种突破性的疗法，适于携带常见基因突变的囊性纤维化者。不过，对于CF常导致的并发症，也需要其他辅助的药物治疗，如CF者死亡的主要原因是慢性气道感染和呼吸功能衰竭，其感染的致病菌大多是金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或其他革兰阴性杆菌，其中铜绿假单胞菌是气道内最常见的定植菌，同时铜绿假单胞菌感染症状也是最严重的。妥布霉素被FDA批准用于雾化吸入治疗囊性纤维化疾病的绿脓杆菌感染。氨曲南被FDA批准用于改善感染绿脓杆菌的囊性纤维化者的呼吸症状。此外，还有大环内酯类、青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类等其他抗菌药物。

       另外，虽然Trikafta三联疗法对CF患者是一个重大福音，但是，在兴奋之中也笼罩着阴影，Trikafta的标价每年超过30万美元，而且必须终身使用。

       参考文献：

       [1] US. Food and Drug Administration, FDA approves new breakthrough therapy for cystic fibrosis, 21 October 2019

       [2] 囊性纤维化用什么药？FDA批准首个三联疗法

       https://new.qq.com/rain/a/20191030A0OBH3

       [3] 刚刚，Science发布2019十大科学突破！

       https://mp.weixin.qq.com/s/JEoYF9WjFZNwfMdiw_gPkw

       [4] H. Heijerman et al., Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial, The Lancet, Vol. 394, p. 1940, 23 November 2019

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，毕业于华南理工大学食品科学与工程学院，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。       

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