益生菌是一类能够定殖宿主肠道并对机体产生有益作用的活性微生物的总称，通过与宿主细胞相互作用，影响肠道菌群组成与结构完整性，从而影响其代谢和免疫。世界卫生组织将益生菌定义为"一类活的微生物，当有足够量的活菌体到达宿主肠道、定殖从而改变宿主肠道菌落平衡，进而对宿主起着健康效应"。益生菌和肠道微生物共同与肠相关淋巴组织相互作用，增强免疫调节能力。

       自身免疫性疾病( autoimmune disease，AID) 是一类因机体免疫耐受功能受损而致使免疫细胞及其成分对自身组织结构和功能破坏的疾病，包括Ⅰ型糖尿病 ( type 1 diabetes，T1D )、类风湿性关节炎( rheumatoid arthritis，RA) 、系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus， SLE ) 、多发性硬化( multiple sclerosis,MS) 和溃疡性结肠炎( ulcerative colitis,UC)等。免疫系统的紊乱和失衡是引起自身免疫病发生和发展的主要原因。传统的糖皮质激素和免疫抑制剂虽能够抑制病情，提高患者存活率，但长期使用会带来一系列副作用。目前大量临床试验、动物模型和体外研究发现， 益生菌可以通过多种免疫途径有效治疗自身免疫性疾病。

       1、Ⅰ型糖尿病

       Ⅰ型糖尿病是由胰岛中分泌胰岛素的胰岛 β 细胞进展性破坏为特点的自身免疫性疾病，通常由遗传和环境两者之间复杂的相互作用引起。目前已经明确，T1D 的发生主要以免疫介导为主，多种免疫细胞及其细胞因子参与胰岛 β 细胞破坏。动物实验表明，Th1 /Th2 失衡在 T1D 的发生和发展过程起到关键作用。Th1细胞亚群分泌的细胞因子，如 IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-12和 GM-CSF 等，能够增强炎症反应，介导胰岛细胞损坏，从而导致T1D 的发生。而Th2 细胞亚群分泌的细胞因子，如IL-4、IL-10 等，能够抑制炎症反应，对T1D 的发展起到一定的缓解作用。目前，很多实验已经证明益生菌可以通过调节免疫细胞及其细胞因子，抑制炎症反应，提高抗生素敏感性，进而防止T1D 的发生。

       早在1997 年，有学者就研究发现干酪乳杆菌 YIT 9018具有降低血糖水平的功效，能明显改善非肥胖糖尿病( NOD) 小鼠相关症状，另外补充干酪乳杆菌 YIT 9018 能明显降低脾 脏 CD8+T细胞和全身性炎症性标志物，益生菌可能通过降低炎症反应，降低血糖水平，进而阻止T1D的发展。此外NOD小鼠口服乳杆菌后，可有效缓解T1D 的发展，其机制是益生菌能抑制IL-1β的表达及降低吲哚胺2，3-双加氧酶的释放，且能促进肠道中CD103 +致耐受性树突细胞的分化。

       2、类风湿性关节炎

       类风湿性关节炎是一种以关节病变为主的慢性全身自身免疫性疾病，其中自身抗体主要为类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体 ( anticitrullinated protein antibody，ACPA) 。其病症是关节肿胀疼痛，继而畸形残疾，且伴随内脏损伤，如肺、心脏和肾 脏等。类风湿性关节炎是最常见的自身免疫性疾病之一，主要由遗传因素和环境因素共同作用而致病。环境因素中，免疫细胞失衡导致的免疫异常已被证实参与RA 的发生与发展， 其中包括 T、B 淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等，且 Th1、Th2 和 Th17细胞的比例失衡及细胞因子 IL -1、IL-2、IL-17、IFN－γ和 TNF-α等产生的免疫损害，是导致RA 慢性炎症的关键因素。此外，核因子-κB也与RA 致病及关节损害等密切相关。

       大量研究发现，益生菌作为一种外界环境因素，可以降低炎症应答趋势，对缓解RA具有一定的作用。有学者发现给RA患者服用鼠李糖乳杆菌(LGG) 后，关节触痛和肿胀指数由8.3 降至4.6，疾病评分减少了71%，风湿病发作率降低。在动物试验中发现，口服凝结芽孢杆菌具有抗炎作用，明显降低RA 大鼠模型中血清淀粉样蛋白A ( serumamyloid A protein， SAA) 、TNF-α 和纤维蛋白原的产生，从而改善RA 大鼠关节炎病情水平。

       3、系统性红斑狼疮

       系统性红斑狼疮是一种累及多系统、多器官并有多种自身抗体出现的自身免疫性疾病，由于体内有大量致病性自身抗体和免疫复合物而造成组织损伤。SLE 的发病机制非常复杂，尚不清楚，但大量研究证实，SLE 患者循环中 T 淋巴细胞失调，是 SLE的特征之一，其严重程度与疾病活动性相关。进一步的研究发现 T 细胞失调是由原呈递细胞( antigen－presenting cells，APC)功能缺陷所致，而树突细胞( dendritic cells，DC) 是机体内功能最强的APC，所以DC的功能缺陷是导致 T 细胞功能缺陷的主要原因。此外，SLE 患者中细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-4 和 IL-10 等的异常表达，进一步揭示了免疫细胞及细胞因子介导 SLE 发生。

       体外研究发现鼠李糖乳杆菌和德氏乳杆菌可以调节 SLE 患者中 DC 细胞产生，后者诱导 Treg 细胞增殖分化，分泌 IL-10、TGF-β 等细胞因子，参与免疫调节，从而降低炎症反应。评估副干酪乳杆菌 GMNL-32、罗伊氏乳杆菌 GMNL-89 和罗伊氏乳杆菌 GMNL-263对系统性红斑狼疮动物模型干预效果，结果发现这些乳酸杆菌可以缓解 SLE 相关症状，其机制可能是通过抑制 NF-κB 通路以及细胞外信号调节的激酶致炎通路，进而降低 TNF-a、IL-1β 表达，提高抗炎细胞因子 IL-10 表达，减轻炎症。

       4、多发性硬化症

       多发性硬化症是引起中枢神经系统 ( central nervous system，CNS) 炎性脱髓鞘的自身免疫疾病，以多发病灶、缓解、复发病程为特点。研究发现，MS主要由 CD4 + T 细胞介导发生， MS 患者在活动期时外周血中CD4 + CD25 high T 细胞数量比正常组减少，且 CD4 + CD25 + T 细胞的 FOXP3 mRNA 表达降低。此外，最新研究显示，分泌 IFN-γ 的 Th-1 和分泌 IL-17 的Th-17 的两个CD4 + T 细胞亚群失调，是MS及其实验动物模型EAE ( experimental autoimmune encephalomy－elitis，实验性变态反应性脑脊髓炎) 的主要病因，且MS 患者Treg 细胞功能的受损可能也与疾病发展有重要关系。

       益生菌作为自身免疫调节剂，可有效缓解 MS 相关症状。大量研究发现，乳酸杆菌、乳酸片球菌、双歧杆菌和脆弱拟杆菌等通过促进 IL-10 及 TGF-β 的分泌，诱导肠道粘膜中 Treg 细胞分化，且降低 Th1 /Th17 细胞分化，从而改善 CNS 炎症反应。临床试验给予 9 名 MS 患者益生菌( 乳酸菌和双歧杆菌) 8周干预后，能够显著改善患者**状态、痉挛和视力等相关症状。进一步研究发现，与正常组相比，干预组患者中艾克曼菌属和劳特氏菌属的丰度下降，乳酸菌和双歧杆菌丰度增加，炎症单核细胞数量减少，MHC-II和共刺激分子CD80 表达降低，表明通过调节患者肠道菌群和肠道炎症水平等作用来恢复肠道正常，进而干预 MS 的发病。在另一项随机双盲安慰剂对照临床试验中，60 名 MS 患者服用 12 周益生菌(包括嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌和双歧杆菌) 后，扩展残疾状况评分( expanded disability status scale，EDSS) 和炎症标志物明显降低。在动物试验中，轻度 EAE 小鼠口服肠产毒素大肠杆菌的"**"后可以完全恢复，组织病理学显示脊髓灰质和白质炎性浸润减少，IFN-γ 分泌降低，IL-4、IL-10、IL-13和 TGF-β 抗炎因子分泌增加，说明益生菌能通过调节多种炎症因子来缓解EAE症状。

       近年来，肠道菌群与宿主之间相互作用的研究越来越深入，为益生菌治疗自身免疫性疾病提供了新的途径。在临床研究和动物模型中，益生菌在改善自身免疫性疾病中展现出了良好的干预效果。但自身免疫性疾病发病机制复杂，加上菌株特异性及患者病理状态不同，益生菌在治疗效果上有所差异。虽然大量试验表明益生菌具有免疫调节作用，但其治疗自身免疫性疾病的机制还不够完善，所以在临床应用上还未形成规模，仍需大量深入研究。

       参考文献：

       [1]史佳鹭,李慧臻,闫芬芬,关嘉琦,焦雯姝,赵莉,霍贵成.益生菌对免疫细胞的影响及其在自身免疫性疾病中的应用[J].食品工业科技,2020,41(05):354-360.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，毕业于华南理工大学食品科学与工程学院，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。