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抗衰老药物的靶点及研究进展(上篇)

https://www.cphi.cn   2021-12-02 09:58 来源:CPhI制药在线 作者:小泥沙

衰老是一种不可抗拒的自然规律,是每个个体生长发育的必经阶段,常表现为结构的退行性变化和机能的衰退。衰老可分为生理性衰老和病理性衰老,生理性衰老是指机体在成熟期后出现的生理退化过程,主要体现在各器官组织功能随年龄增长而发生的退行性变化;病理性衰老是因患某些疾病或受外界因素的影响,而加速衰老的过程。

抗衰老药物的靶点及研究进展

       衰老是一种不可抗拒的自然规律,是每个个体生长发育的必经阶段,常表现为结构的退行性变化和机能的衰退。衰老可分为生理性衰老和病理性衰老,生理性衰老是指机体在成熟期后出现的生理退化过程,主要体现在各器官组织功能随年龄增长而发生的退行性变化;病理性衰老是因患某些疾病或受外界因素的影响,而加速衰老的过程。目前对衰老生物学机制的研究主要归为两大类,一是基因程序性衰老:生物体细胞内有一系列相关基因,具有控制细胞生长、增殖、衰老和凋亡等一系列程序的功能;二是基因损伤理论:随着年龄的增加,细胞内出现氧化损伤的积累、基因组不稳定性以及端粒的缩短,导致基因损伤、细胞衰老,直至机体老化。有研究报道,氧化应激、端粒等对衰老的影响,以及抗氧化和延长端粒有助于延缓细胞衰老。

       生命从诞生到死亡是必然经历的过程.随着对衰老机制认知的不断深入,对抗衰老的手段越来越多。衰老过程是不可逆的,但一些药物可以延缓及预防衰老。大量研究表明,通过抗衰老药物可以延缓衰老,延长寿命,提高生命健康质量。其中包括清除衰老细胞小分子药物,增加自噬和减少年龄相关炎症药物,调控能量代谢药物,针对异常表达的致衰老基因药物以及天然产物。

       清除衰老细胞的小分子药物

       细胞衰老是正常增殖的细胞在各种压力信号刺激下产生的细胞周期停滞状态。衰老细胞会对细胞凋亡产生抵抗,并分泌大量细胞因子,包括促炎因子、趋化因子、基质金属蛋白酶等。研究表明,衰老细胞参与了多种年龄相关疾病,包括骨质疏松、动脉粥样硬化、2型糖尿病、肺纤维化和骨关节炎等,因此通过清除衰老细胞小分子药物(senolytics)靶向消除衰老细胞可作为抗衰老潜在靶点。

       1、达沙替尼+槲皮素

       达沙替尼和槲皮素可以影响多种蛋白活性,对体内非衰老细胞的作用至关重要。研究证实,将衰老细胞注射到“年轻”小鼠体内会导致小鼠健康和生理功能丧失,而达沙替尼(1μmol·L-1)+槲皮素(20 μmol·L-1)联合用药能够清除小鼠组织中的衰老细胞,增加老年小鼠心脏射血分数和血管内皮功能,减缓被注射了衰老细胞的小鼠的心血管功能和运动耐力恶化,并修复生理功能。另外针对达沙替尼(100 mg·d-1)+槲皮素(1 250 mg·d-1)治疗特发性肺纤维化的老年人临床试验中,患者接受治疗后活动能力得到一定改善,步行测试、定时坐立重复以及其他测量值均显著提高。针对衰老细胞的干预可以减轻人类衰老相关疾病的功能后果,与动物试验情况一致。

       2、ABT263

       研究表明,给辐射诱导的衰老小鼠或正常衰老小鼠灌胃B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,BCL-2)抑制剂 ABT263 可有效减轻辐射所致造血系统过早衰老,并使正常衰老小鼠造血干细胞和心肌细胞恢复活力。BCL-2 具有抑制细胞凋亡作用,衰老细胞中 BCL-2蛋白高表达,ABT263 通过抑制BCL-2可以促进衰老细胞凋亡。该研究表明,此类抗衰老药物能够缓解小鼠生理功能障碍,也预示清除衰老细胞类药物有望用于延长老年人寿命。不过,靶向 BCL-2 虽然可以有效清除衰老细胞,但也会诱发血小板减少,增加出血风险。

       3、非瑟酮

       除了槲皮素,另一种天然产物非瑟酮也被证明具有杀灭衰老细胞特性,最近的一份动物研究发现,在小鼠晚年给予非瑟酮可以清除衰老细胞,减少与年龄相关的病理,并延长中位寿命和最 大寿命。但与其他天然化合物一样,非瑟酮具有多种活性靶点,不过将其作为抗衰老药物还需进一步研究。

       4、强心苷

       强心苷类药物是一类 Na+/K+-ATP 酶抑制药,主要包括地 高辛、**和哇巴因等,目前被广泛应用于临床心力衰竭和心律失常的治疗。最近发现这类药物除了具有离子泵功能外,还具有信号转导功能,参与细胞增殖、凋亡等过程,它还可以选择性地杀死不同诱导剂导致衰老的细胞,并与其他化疗药物联合使用抑制肿瘤异种移植生长,杀死衰老前肿瘤细胞,并减弱小鼠的一些衰老特征。强心苷类药物杀灭衰老细胞的机制为通过介导促凋亡 Bcl-2 家族蛋白 NOXA诱导衰老细胞发生凋亡。

       增加自噬和减少年龄相关炎症的药物

       1、雷帕霉素

       雷帕霉素是一种由几种放线菌产生的免疫抑制代谢物,为一种大环内酯类化合物,1999年获美国食品药品监督管理局批准作为免疫抑制剂用于肾移植。此外,它还具有抗真菌、抗肿瘤、神经保护和寿命延长活性。作为临床用药,雷帕霉素在安全性和副作用方面已经研究得较为清楚,因此具有很好的应用潜力。美国国立老化研究所在2003年发起了一项包含多种药物的衰老干预项目研究,其中雷帕霉素显示出强大的抗衰老潜力。2006年,多个研究指出雷帕霉素通过抑制雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin, TOR)信号转导途径延缓细胞衰老。TOR信号转导途径是细胞生长和增殖的主要调节因子,整合生长因子、营养、压力和其他因素,对多种靶点进行磷酸化,并且参与细胞生长、自噬作用、蛋白合成和降解、热量限制等生理过程。已有研究发现,通过遗传和药理学手段抑制TOR活性,能够显著延长酵母、线虫、果蝇和小鼠等模式动物的寿命。雷帕霉素的主要作用机制是通过抑制TOR信号通路延缓衰老。此外,雷帕霉素还可以通过氧化应激和热量限制等机制延长寿命。雷帕霉素还能够直接激活下游靶点促进自噬和溶酶体功能,发挥神经保护和抗衰老作用。雷帕霉素及其衍生物可以预防与年龄有关的疾病,包括癌症、动脉粥样硬化、肥胖症、神经退行性疾病和视网膜病变等,并能提高免疫力和新陈代谢。然而,雷帕霉素也会出现一些副作用,如高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗等。这些副作用限制了雷帕霉素作为抗衰老药物的适用性和临床应用,需要进行进一步的安全性实验,或者开展对其衍生物的研究。

       2、亚精胺

       亚精胺是一种天然存在于真核细胞的多胺,在控制基因表达、凋亡和自噬中起关键作用。在健康人血清和尿液中发现亚精胺会随年龄增加而逐渐下降。研究表明,通过补充亚精胺可以延长酵母、果蝇和小鼠的寿命。在衰老酵母中,亚精胺通过抑制组蛋白乙酰转移酶触发组蛋白脱乙酰化,抑制氧化应激和坏死。在果蝇中,增加亚精胺可以减少胰岛素样生长因子(insulin-like growthfactors,IGF)信号来延长寿命。此外,亚精胺能有效抑制衰老小鼠的氧化应激。最近的一项研究发现,亚精胺通过微管相关蛋白1S(microtubule-associated protein 1S,MAP1S)介导激活自噬,阻止由化学损伤所致肝纤维化和肝细胞癌,进一步研究发现口服亚精胺可以延长小鼠寿命。此外,亚精胺还可以增强人体免疫力。研究发现,老年人淋巴细胞自噬水平明显降低,导致 B 细胞免疫反应受损。给予亚精胺后可减轻这种自噬下降并改善B 细胞功能。亚精胺通过真核细胞翻译起始因子 eIF5A 促进自噬转录因子 EB(transcription factor EB,TFEB)表达,增强自噬调节,逆转 B 细胞免疫衰老。由于亚精胺可以逆转老年软骨和骨关节炎软骨中多胺合成和自噬减少,所以亚精胺在预防骨关节炎方面也很有前景。亚精胺还能改善老龄小鼠肌肉中的干细胞功能,在啮齿类动物模型中具有显著的心脏保护和神经保护作用。在人类流行病学研究中,膳食摄取多胺与降低心血管和癌症相关死亡率成正相关。亚精胺能保护线粒体功能,显示抗炎特性,并依赖自噬功能防止干细胞衰老。

-未完待续-

       参考文献

       [1]徐得莱,苏存锦,施爱明,潘杰.部分抗衰老药物研究进展[J/OL].医药导报:1-13[2021-12-01].http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1293.R.20211122.1522.012.html.

       [2]胡克新,韩丽敏.主要抗衰老药物的研究进展[J].生命的化学,2021,41(09):1891-1899.

       [3]杨艺辉,任利文,郑湘锦,刘金宜,李莎,李婉,富炜琦,王金华,杜冠华.抗衰老靶点及药物的研究进展[J].中国药学杂志,2021,56(16):1282-1290.

       [4]何晨,刘晶晶,陈楠,段路娟,王斓星,王丽丽.抗衰老药物的研究进展[J].西北药学杂志,2020,35(01):154-157.

       作者简介:小泥沙,食品科技工作者,现就职于国内某大型药物研发公司,从事营养食品及功能性食品的开发与研究。

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