调控能量代谢的药物

       腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是重要的能量代谢激酶， 广泛存在于真核生物，在代谢调控中起重要作用。代谢功能障碍在人类衰老过程中十分常见，糖尿病是多种年龄相关疾病的危险因素，因此，在衰老期间维持血糖控制可带来多种健康益处。 AMPK对糖代谢调控主要通过促进葡萄糖摄取及降低血糖作用，维持体内能量物质平衡。

       1、二甲双胍

       二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的双胍类药物，通过抑制肝 脏糖异生、诱导糖酵解和改善胰岛素敏感性来降低糖尿病高血糖，它还能减少脂肪分解，降低循环系统游离脂肪酸水平。临床前研究表明，二甲双胍在延缓衰老方面有一定作用，通过抑制线粒体呼吸链复合物I，导致AMP/ATP比值增加，从而激活AMPK途径，使秀丽隐杆线虫的寿命延长。在小鼠中研究也表明，该药可增加雌性非近亲繁殖小鼠平均寿命。研究发现，二甲双胍增加了 AMPK 活性和抗氧化作用，从而减少了慢性炎症和氧化损伤。此外二甲双胍还能与高迁移率蛋白超家族1（High-mobility group box1，HMGB1）结合，在体外和体内，二甲双胍均能抑制HMGB1 诱导的炎症反应。对使用二甲双胍患者的回顾性流行病学分析得出结论，使用二甲双胍可以有效降低心血管疾病发病率、癌症发病率以及总死亡率。因此二甲双胍作为安全有效的降糖药物可能适合人类延缓衰老。

       2、阿卡波糖

       阿卡波糖是一种α-糖苷酶抑制药，通过放线菌发酵产生，临床用于控制餐后高血糖。相关研究表明，阿卡波糖可以使雄性小鼠平均寿命延长约17%，而对雌性小鼠只增加约 5%，性腺激素是造成两性之间差异的原因。阿卡波糖可延长小鼠健康寿命，减少小鼠肺肿瘤、肝 脏退化、肾小球硬化、雄性小鼠血糖对再进食的反应，以及对小鼠行为学表现的改善。最近的一项研究发现，在肠道息肉病小鼠模型中，阿卡波糖提高了小鼠中位生存期。喂养小鼠表现出肠隐窝深度减少、体重减轻、肝 脏AMPK 活性代偿性升高、餐后血糖和血浆胰岛素降低，表明胰岛素敏感性改善。

       3、阿司匹林

       阿司匹林是一种非甾体抗炎药，主要用于治疗疼痛、发热和炎症等症状。研究发现阿司匹林是 AMPK 变构激活剂。阿司匹林可以增加 AMPK活性，抑制 mTOR 信号通路，增强机体对炎症的抵抗能力。长期使用阿司匹林还可以改善机体健康状况，显著降低结肠癌、肺癌和乳腺癌的患癌风险。此外，它还具有抗糖尿病和神经退行性疾病(如帕金森和老年痴呆症)等作用。阿司匹林的延寿证据主要来源于线虫、 果蝇和小鼠实验。不过，阿司匹林只能显著延长雄性小鼠寿命，这种性别差异，可能与雄性小鼠体内阿司匹林代谢物水杨酸水平较高有关。

       针对异常表达的致衰老基因的药物

       人类基因组中有超过2/3 是重复DNA 序列，其中大部分是转座元件。长散布重复序列 1(long interspersed nuclear element 1，LINE-1)是非长末端重复序列逆转录转座子，其转座会引起宿主细胞 DNA 变异和重排，导致癌症、早衰等各种严重基因疾病。

       1、齐多夫定

       研究发现，在SIRT6缺失的小鼠中会通过环磷酸鸟苷-磷酸腺苷合成酶 (cyclic GMP-AMP synthase， cGAS)途径激活 I 型干扰素反应诱导病理性炎症，表现出严重的寿命缩短、生长迟缓和逆转座子LINE-1 表达升高，使用逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse-transcriptase inhibitors，NRTIs）齐多夫定可以改善小鼠衰老相关病理，抑制 LINE-1 表达，减少炎症产生，并且显著改善 SIRT6 敲除小鼠的健康和寿命。

       2、拉米夫定

       另一项研究也发现，衰老细胞中 LINE-1 呈指数级增长，进一步探索发现与逆转座子相关的3个调节因子TREX1、RB1、FOXA1 可以调控 LINE-1的表达和 I 型干扰素反应。逆转录酶抑制剂拉米夫定可以降低 LINE-1表达，减少衰老相关分子 p16 和炎症因子 IL-1β 水平，改善衰老小鼠病理变化。

       天然活性成分药物

       1、白藜芦醇

       白藜芦醇是一种天然多酚化合物，存在于许多植物中，如坚果、花生以及葡萄皮等。在植物的生长中白藜芦醇具有抵抗微生物感染、强辐射和重金属等刺激的作用。白藜芦醇是目前研究最多的抗衰老天然化合物之一，一方面是因为在目前用于研究的剂量范围内，未观察到比较严重的副作用；另一方面，模型生物的研究表明白藜芦醇可以预防或逆转大量与年龄有关的疾病，有很大的研究价值。白藜芦醇的抗衰老能力在体外实验以及多种动物模型中获得验证，在酵母、线虫、果蝇、鱼、小鼠、大鼠等模式动物中均被发现能够显著延长寿命。目前已经报道了多种白藜芦醇的抗衰老机制，主要集中在氧化应激、热量限制和端粒等方面。如白藜芦醇可以作为抗氧化剂，通过减少活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生、清除自由基以及刺激内源性抗氧化剂的生物合成，改善衰老相关疾病。研究表明，白藜芦醇能够维持细胞内抗氧化剂如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶等的浓度，从而保护组织不受ROS的影响。另外，热量限制是唯一已知的有可能减缓衰老的营养干预措施，临床实验表明热量限制能够将寿命延长1~5年，同时可以改善健康寿命和生活质量。研究发现，白藜芦醇在抗衰老方面和热量限制具有相似的效应，能够通过Sir2/沉默调节蛋白1(sirtuin 1, SIRT1)、腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)、核因子-κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)等信号通路调节寿命。此外，白藜芦醇的抗衰老机制与端粒也紧密相关。端粒的长度随着年龄的增长而逐渐减少，是衰老的标志之一。研究发现，白藜芦醇可通过激活Werner综合征ATP依赖性解旋酶(Werner syndrome RecQ like helicase, WRN)和端粒酶诱导维持端粒长度，延缓衰老。

       2、姜黄素

       姜黄素是从姜科、天南星科植物根茎中提取的一种多酚类化合物，在世界各地被广泛用作香料和食品添加剂。科学研究证实，姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗过敏、抗风湿等多种活性。此外，姜黄素还具有抗衰老活性，可以预防和逆转模式动物中一些常见的衰老症状。

       姜黄素的抗衰老机制主要与其抗炎抗氧化能力有关。在线虫、果蝇、酵母以及小鼠的动物模型中均发现了姜黄素通过抗氧化延缓衰老的证据。姜黄素可清除ROS并调节SOD、过氧化氢酶等相关抗氧化酶的表达。姜黄素还可作为热量限制模拟物发挥延缓衰老作用。在小鼠实验中姜黄素处理组表现出与热量限制类似的表型，明显促进SIRT1表达，并降低了慢性炎症和氧化应激。此外，研究发现，姜黄素可通过调节衰老相关途径的关键基因或其通路来延长寿命，如NF-κB、诱导型一氧化氮合酶(inductible nitric oxide synthase,iNOS)、 mTOR、 p53、 B淋巴细胞瘤-2(B-cell lym phoma-2, Bcl-2)蛋白家族、细胞周期蛋白(cyclins)等分子靶点，涉及炎症反应、凋亡、周期、自噬等多种途径。

       此外，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)是细胞生命活动中的重要辅酶，通过氧化还原反应参与多种细胞代谢功能。多项研究表明，NAD+含量与衰老相关，随着年龄增长，体内 NAD+含量逐渐降低，并且 NAD+代谢异常会诱发多种衰老相关疾病，如神经系统退行性疾病、心血管疾病和肿瘤等，而恢复体内 NAD+水平则可以改善疾病状况，甚至延长寿命。在秀丽隐杆线虫衰老模型中，消耗 NAD+水平可显著缩短线虫寿命，而外源性给予 NAD+则可抑制线虫衰老过程并延长其寿命。机制研究发现，NAD+通过去乙酰酶 sir-2.1 调控激活线粒体未折叠蛋白反应和转录因子 DAF-16 的核转位，共同参与调节线粒体功能，最终影响机体寿命。而在老年小鼠的研究也发现，通过补充 NAD+前体 NR（烟酰胺核糖），能显著延长衰老小鼠寿命。具体机制是通过 SIRT1 途径激活线粒体未折叠蛋白反应改善线粒体功能，恢复失活小鼠干细胞的活力。NAD+在神经退行性疾病中也有保护作用，线粒体自噬功能缺陷可能是老年痴呆症（AD）发生发展的主要驱动因素，补充 NAD+水平能维持线粒体功能并增强 AD 中线粒体自噬进而清除致病蛋白，维持细胞内环境稳态。

       在衰老过程中使用小分子药物清除衰老细胞是一个很有前景的研究方向，但仍存在一些需要解决的问题，需要进一步动物实验和临床试验来确定这些药物在人体中的安全性和有效性。自噬是维持细胞内稳态的重要机制，有研究表明，自噬水平降低会加速衰老进程，反之则可延缓衰老。雷帕霉素是目前抗衰老研究中的明星药物， 该药可以通过抑制 mTORC1 活性提高自噬水平，从而实现延缓衰老，但其也能够干扰mTORC2 信号，从而引发胰岛素抵抗。 因此，如需利用雷帕霉素延长寿命，还需考虑其不良反应。二甲双胍和阿司匹林等药物都可以激活 AMPK，调控能量代谢，在细胞和动物中都具有一定抗衰老作用，但在人体上的抗衰老作用还未得到证实。

       衰老作为生命的正常生理过程，不同于疾病，药物干预抗衰老是一个较为长期的过程， 药物本身就具有一定不良反应，所以需要进一步动物实验和临床试验来确定这些药物在人类中的安全性和有效性，以及任何潜在的负面影响。随着国家对老年医学的大力投入，相信未来也必定会研发出更多安全有效的抗衰老药物。

       参考文献

       [1]徐得莱,苏存锦,施爱明,潘杰.部分抗衰老药物研究进展[J/OL].医药导报:1-13[2021-12-01].http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1293.R.20211122.1522.012.html.

       [2]胡克新,韩丽敏.主要抗衰老药物的研究进展[J].生命的化学,2021,41(09):1891-1899.

       [3]杨艺辉,任利文,郑湘锦,刘金宜,李莎,李婉,富炜琦,王金华,杜冠华.抗衰老靶点及药物的研究进展[J].中国药学杂志,2021,56(16):1282-1290.

       [4]何晨,刘晶晶,陈楠,段路娟,王斓星,王丽丽.抗衰老药物的研究进展[J].西北药学杂志,2020,35(01):154-157.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。