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中药活性成分筛选技术的研究进展

https://www.cphi.cn   2022-01-06 11:19 来源:CPhI制药在线 作者:小泥沙

中药是中医防病治病的物质基础,是中华民族几千年传统智慧的结晶。但是,许多基础理论和关键科学问题的阐释仍然使中药备受争议,限制着中药的发展。

中药活性成分筛选技术的研究进展

       中药是中医防病治病的物质基础,是中华民族几千年传统智慧的结晶。但是,许多基础理论和关键科学问题的阐释仍然使中药备受争议,限制着中药的发展。因此,利用现代科学的思路和方法实现中药现代化是中药发展的一个重要策略,其中中药活性成分的筛选方法技术是中药现代化的基础和手段。

       随着生物科技、化学分离技术的不断发展,可通过多方面对中药活性成分进行筛选,从传统的筛选方法到构建不同的筛选模型,使用先进的计算机技术筛选复杂中药中活性成分。开发了分子识别技术、分子对接技术、高通量筛选技术及生物芯片技术等筛选方法。运用正确的筛选方法可使中药制剂更加安全,能够剔除致敏成分,降低有害成分,最 大程度发挥药效。新的活性成分筛选方法可以为新药研发提供新的候选化合物,开辟新途径。

       1、传统的成分分离及活性追踪

       传统的成分分离研究思路起源于国外的天然药物研究。首先利用植物化学的方法对中药中的化学组分进行提取、分离与鉴定。然后采用不同的生物学方法,并利用药理模型(整体动物、离体器官、细胞和分子等模型) 对每一个化学成分进行生物活性筛选,最后确定有效成分,阐明中药发挥药效的物质基础。目前,采用该思路方法已对大部分的单味中药的化学成分进行了系统的分离和相应的生物活性研究,并取得了显著的效果,如成功发现了抗疟新药青蒿素、治疗心脑血管病的川芎嗪和治疗老年痴呆病的石杉碱甲等。这种研究方法是建立在中药药效物质研究的最基础层面,不仅盲目性大而且忽视了中药的系统性、作用的整体性以及生物体内环境的相互影响。这种方法在应用中经常会出现以下两个问题:一是生物活性成分或有效成分在分离纯化的过程中丢失;二是会出现中药化学成分越纯化、活性越低的异常现象。

       2、分子识别技术

       分子识别技术的原理是根据药物小分子与生物体内受体,包括蛋白、酶、DNA、受体等具有特异性结合的特点,将靶蛋白,酶,受体等生物大分子固定到一定的载体上,根据相互作用的强弱不同从而将不同的活性成分筛选分离出来的色谱方法。主要包括亲和超滤筛选法和生物色谱法。

       亲和超滤筛选法将超滤技术的高分离能力与亲和作用的高选择性有效结合,该技术能对生物特征物质进行高通量筛选。首先将天然、合成或代谢的多组分的混合物样品与亲和性靶标混合孵育,利用亲和力作用与靶受体结合成复合物,然后利用超滤方法,将结合生成的复合物与其它未结合成分分离,接着用合适的洗脱液处理超滤膜截留得到的复合物,使亲和体从大分子中解吸出来,最后再利用其他分析手段初步鉴定亲和配体的结构。该技术具有实验周期短、样品用量少、特异性较强、灵敏度较高等优势。

       分子生物色谱是将靶蛋白、受体、酶等生物大分子固定到一定的载体上作为色谱的固定相,在流动相中加入相应的中药提取物,洗脱分离与靶标生物大分子发生特异性结合的天然药物化学成分的色谱技术。其中以α-酸性糖蛋白和人血清白蛋白(HSA)这两种载体蛋白为固定相的生物色谱研究较为热门。细胞膜色谱是将细胞膜固定在一定材料载体上,保留其生命特征作为固定相,用此固定相研究药物与膜受体相互作用的关系,特异性筛选中药中有效的化学成分,并利用分析手段加以分析的膜色谱技术。该技术广泛用于药物与细胞膜受体的亲和力及互作用研究,从而筛选中药中的药效物质基础。

       3、分子对接技术

       分子对接技术是计算机辅助设计药物领域的重要技术,不仅可以研究药物中活性成分与靶点的相互作用,还可用来发现并优化先导化合物。分子对接技术又称为分子对接虚拟筛选技术,其设计原理是用1个或多个蛋白质作用靶点对中药化学成分或者天然产物数据库进行筛选,寻找出与靶标蛋白特异性结合的化合物,最终筛选出具有一定活性的先导化合物。分子对接技术早期的原理是“锁-钥模型”,即配体进入受体的方式如同锁和钥匙,当配体与受体结合时不发生构象变化,受体与配体被视为刚性结构;由于其局限性后期又提出了“诱导契合学说”,这一原理说明蛋白与底物结合并且发生构象变化,此时的受体与配体被视为柔性结构,该原理得到的对接结果更为准确。

       4、高通量筛选技术

       高通量筛选技术是一种以分子和细胞为载体的筛选方法,分为分子水平和细胞水平,可以从大量药物中筛选与靶点相互作用的目标药物。高通量筛选技术配备全自动工作站,灵敏、快速的检测仪器和计算机控制软件,它是以分子水平或细胞水平为基础,微孔板为载体工具,通过程序调控,且高通量筛选技术每天要筛选成千上万个化合物,从而提高了线索化合物的筛选效率,并以相应的数据库系统支持整体运转的技术体系。高通量筛选技术通过中药与靶点之间相互作用达到筛选药效成分的目的,根据分子间相互作用的原理建立筛选模型,从而筛选出与特定靶点特异性结合的活性成分。高通量筛选技术拥有快速、灵敏和准确的特点,该技术在基础水平上可以同时筛选多种成分,发挥优势,降低工作效率、减少样品用量,从而提高药物的生物利用度。

       5、计算机虚拟技术

       利用计算机虚拟筛选技术对中药药效物质基础进行研究是基于各种数学算法,结合计算机强大的编程建模、数据库构建和搜索功能才能得以实现。首先将前期的大量研究成果进行分类汇总分析,然后利用计算机算法构建不同的数据库,比如中药化学成分库、中药药理作用库、中药功效库等。与此同时不断地结合现代系统生物学的研究成果,对数据库进行完善和补充,从多个学科层面和角度探索中药的药效物质基础、药性理论、作用机制等相关课题。如网络药理学就是将来源于实验与文献的多层次多维度数据,进行整合分析,通过构建的网络,既可以在生物网络的基础上解析中药作用机制,又可以在网络模型上阐释中医药理论。

       6、生物芯片技术

       生物芯片(bio-chip)将生物活性材料(寡聚核苷酸、DNA、多肽、抗原、抗体乃至细胞和模式动物等)以阵列形式固定于支持物的表面,可以在其上同时进行数千乃至上万次实验,从而达到高通量、快速筛选的目的。通常来说,生物芯片与拇指一般大,固定于其上的生物活性物质微小,以点阵的方式排列在硅基上,很像计算机的芯片,所以它被称为“生物芯片”。采用微电子学的并行处理和高密度集成技术,可利用软件同时并行分析成千上万种生物样品,具有高通量、微型化、自动化以及检测样品用量少等优点。

       中药作为一个巨大的人类遗产宝库,其药效已经得到了广泛的认可和验证。但是如何高效快速地筛选、分离出中药中的活性成分,实现中药的现代化,还需要现代技术的辅佐。随着我国中药现代化战略的推进,一批临床疗效确切、安全性高的中药正逐渐被国际认可,而中药药效物质基础研究是制约中药现代化发展的重要瓶颈,也是中药研究领域的热点和难点,因此基于中药具有多成分、多靶点,协同作用的特点,快速、高效实现多个药物活性成分筛选及鉴定技术的开发,对推进中药现代化进程具有重要意义。中药活性成分筛选技术的不断提高,使中药临床疗效更加明确、用药更安全,推进了中药的现代化进程。

       参考文献

       [1]丁璇,洪战英,柴逸峰.中药活性成分的高通量筛选新技术[J].药学实践杂志,2015,33(03):193-197.

       [2]毕素侠,王莹,李大鹏,戚进,余伯阳.中药活性成分筛选方法研究进展[J].海峡药学,2018,30(11):43-46.

       [3]许晴,李智,万梅绪,张燕欣,李德坤,鞠爱春.中药活性成分筛选新技术研究进展[J].药物评价研究,2021,44(07):1541-1547.

       作者简介:小泥沙,食品科技工作者,食品科学硕士,现就职于国内某大型药物研发公司,从事营养食品的开发与研究。

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