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下篇-常见调控内皮细胞干预动脉粥样硬化的中药天然产物

https://www.cphi.cn   2023-01-24 11:50 来源:CPHI制药在线 作者:小泥沙

近年来,随着中药天然产物的研究深入,发现其活性单体和衍生物能通过抑制氧化应激、调控血管活性物质释放、减轻机体炎症、平衡凝血与抗凝血系统等途径调控内皮细胞功能,在内皮保护和动脉粥样硬化防治方面具有多途径、多环节、多靶点的优势。常见调节血管内皮细胞、影响动脉粥样硬化的天然产物有哪些?

中药天然产物调控内皮细胞干预动脉粥样硬化的机制研究进展

         近年来,随着中药天然产物的研究深入,发现其活性单体和衍生物能通过抑制氧化应激、调控血管活性物质释放、减轻机体炎症、平衡凝血与抗凝血系统等途径调控内皮细胞功能,在内皮保护和动脉粥样硬化防治方面具有多途径、多环节、多靶点的优势。(《上篇--中药天然产物调控内皮细胞干预动脉粥样硬化的机制研究进展》)

         常见调节血管内皮细胞、影响动脉粥样硬化的天然产物

       1、淫羊藿苷

       研究发现淫羊藿苷10, 30 mg/kg 在治疗ApoE-/-小鼠和 HUVECs 中,能降低ROS产生,提高 eNOS 活性,增加内皮依赖性的血管舒张,改善内皮功能。同时,淫羊藿苷3.0 mg/kg 使大鼠血清中 NO、SOD 的含量显著升高,降低乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、丙二醛( malondialdehyde,MDA)含量,增强机体抗脂质过氧化反应,提高机体清除氧自由基,减轻自由基损伤。另外,淫羊藿苷 10 mg/kg 可降低 VCAM-1、 ICAM-1 和 E-选择蛋白的表达,抑制单核细胞和内皮细胞的黏附,改善 As 病变。而淫羊藿苷5 mg/kg 能改善高胆固醇饮食家兔血清中甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇水平,降低血液流变学参数,抑制血小板聚集和脂质代谢,从而降低 As 发生风险。

       2、葛根黄酮

       葛根总黄酮抗氧化和对内皮细胞的保护作用主要体现在提高人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的存活率,降低 ROS 水平。葛根总黄酮 40, 80, 160 mg/L 可使超氧化物歧化酶(SOD)升高,导致 MDA 抗氧化作用下降,上调 eNOS 的表达。葛根素是一种单一异黄酮,葛根素25~200μmol/L 具有较强的抗血小板聚集作用,其作用机制与抑制血小板释放 5-羟色胺,抑制血小板生成 TXA2 有关。研究发现,葛根素 50~100 mg/kg灌胃 21 天后,可以升高内皮依赖性舒张功能因子 NO、 PGI2 的血清水平,使颈动脉内膜/中膜比值显著降低,再内皮化区域显著增加。同时,葛根素可通过提高血管活性物质浓度,扩张血管,加速大鼠血管损伤部位的再内皮化,抑制颈动脉新内膜增厚,预防 As的发展。

       3、黄芪甲苷

       研究发现,黄芪甲苷20, 50, 100μmol/L 可以抑制 H2O2 刺激产生超阴离子的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶 4 表达,抑制 eNOS 解偶联,提高 NO 的可获得性。黄芪甲苷 50 mg/kg 可抑制异 丙 肾上腺素诱导的 SD 大鼠超氧阴离子的产生、阻止四氢生物蝶呤的氧化、提高 eNOS 和 NO 水平,表明黄芪甲苷可通过抑制 eNOS 解偶联和NADPH 氧化酶-ROS-NF-κB 途径来减轻氧化应激,从而改善血管功能。另外有研究发现,黄芪甲苷 10, 20, 50 μmol/L 可以使细胞培养上清中促炎症细胞因子 TNF-α 和 IL-6 表达减少,降低细胞凋亡,增加细胞活力。在高脂ApoE-/-小鼠诱导 As 的研究中,黄芪甲苷 5 mg/kg 可降低组外周血清中 IL-6 和 TNF-α 水平,提高白细胞介素-10(interleukin-1, IL-10)水平。表明黄芪甲苷可以降低炎症因子分泌,抑制炎症反应,抵御内皮细胞的损伤。炎症发生时,促炎细胞因子水平上调,增强 VCAM-1、ICAM-1 表达,促使白细胞黏附于血管内皮细胞并穿过血管内皮迁移至内膜。

       4、三七皂苷

       三七总皂苷25, 50, 100 μg/mL 不同剂量均可使细胞活力和 SOD 活性增强,减少 MDA 和 ROS 生成,表明三七总皂苷可抵抗内皮细胞氧化应激损伤,进而改善As。三七总皂苷50, 100, 200 mg/kg,可不同程度上调氧化应激相关基因(Nrf2、HO-1、SOD1和SOD2)的表达水平,具有显著的体外抗炎抗氧化作用和体内抗 As 斑块形成的作用。三七总皂苷0.4, 0.8, 1.2 mg/L 随着不同组别之间剂量增加,细胞上清液中 NO 分泌水平增加,ET-1 降低,同时检测到 ET-1mRNA 表达降低,表明三七总皂苷对内皮功能具有调节作用。在高脂肪兔诱导 As 模型中发现,三七总皂苷 100 mg/kg 可提高血清NO 含量,增加NOS 活性,降低血清 ET-1含量。通过调节血管内皮细胞的活性物质分泌,促进对内皮细胞功能的保护。

       三七皂苷 100 mg/kg 能抑制整合素活化、黏附分子表达、以及白介素-18 和白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)等炎症因子的释放。在使用三七皂苷治疗后发现 NF-κB/p65的表达被减弱,表明三七皂苷可通过抗炎作用和调节血脂分布对 As 产生治疗作用,并涉及 NF-κB 信号通路,起到减轻 As 的作用。另外,三七皂苷 Rb1 0.01~10 μmol/L 可通过阻断血小板膜上受体调控的钙通道而减少凝血酶引起的细胞外Ca2+内流作用,或直接抑制胞内储存Ca2+的释放,降低血小板内 Ca2+浓度,从而共同抑制凝血过程的发生。

       5、丹参素

       研究发现,丹参素3~10 mg/kg 可通过 Akt-ERK1/2-Nrf2 信号通路降低肌酸激酶和 LDH 水平,清除 ROS的活性,增强内源性抗氧化剂如 SOD、 过氧化氢酶(catalase, CAT)、 MDA、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)和血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1)的活性,改善血管内皮细胞抗氧化防御系统。丹参素 67.5 mg/kg 能减轻“泡沫细胞”的聚集,减少泡沫细胞数量,降低主动脉内皮细胞中促炎因子 TNF-α 和 ICAM-1 的表达,能保护血管内皮。同时,丹参素 40 mg/kg 可以降低 VCAM-1 表达,抑制炎症反应,减弱 ApoE-/-小鼠的 As 发展。丹参的另一种提取物,丹参多酚酸盐 100mg/L 能降低细胞 MDA 水平,降低炎性因子IL-6、IL-1β、TNF-α 的表达和释放,增加细胞内SOD 水平和 Nrf2 的表达,其机制可能与诱导 HUVECs 细胞上调 Nrf2,减轻炎症级联反应,从而发挥保护内皮的作用有关。另外发现,丹参多酚酸盐 20 mg/kg 可降低高脂大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA 含量,提高 IL-10、SOD、GSH-Px 含量,机制是通过调节脂代谢,抑制炎症改善 AS。此外,丹参素具有优良的抗血小板聚集和抗血栓形成的药理作用其机制与抑制 TXA2 合成酶有关。

       丹酚酸B 是从中药丹参中分离提取得到的一种水溶性成分,具有保护血管内皮、改善微循环、抗炎、抗感染等作用。研究发现,丹酚酸B 50 mg/kg 可增加小鼠单核巨噬细胞系 RAW264.7细胞中的 HO-1 的活性,抑制精氨酸酶活性,减少活性氧的产生而增加离体小鼠主动脉NO 的生成,发挥抗 As 的活性。

       6、川芎嗪

       川芎嗪是从中药川芎中分离提纯得到的一种酰胺类生物碱,具有扩张血管,阻滞钙通道、抗血小板聚集等功效。Ang-II 能诱导内皮细胞产生大量 ROS,增强细胞内超氧阴离子活动, 激活 ERK 和 JNK 磷酸化,导致内皮细胞损伤,而川芎嗪100 mol/L 可抑制 Ang-II 诱导的血管内皮细胞 ROS 生成、 ERK 磷酸化和 ET-1 基因表达,从而发挥保护内皮细胞作用。川芎嗪 1, 10, 100 μmol/L 可通过抑制自由基产生、细胞脂质过氧化、降低细胞培养上清液和细胞匀浆中MDA含量、LDH 释放,增加SOD和GSH-Px的活性、胞浆磷脂酶 A2 磷酸化发挥抗氧化作用,从而改善血管内皮细胞的氧化应激损伤。同时,川芎提取物 600, 1200 mg/kg 不同程度上能抑制大鼠血清SOD、 总抗氧化能力活性的下降和 MDA 含量的升高,表明川芎提取物有良好的抗氧化活性,可增加心肌组织抗氧化能力,抑制氧化应激。

       此外,川芎嗪能减少内源性 AA 的释放,溶解纤维蛋白原降低血液黏度,并抑制血小板聚集,具有良好的抗栓作用。盐酸川芎嗪 80 mg/kg 对ADP 诱导的血小板聚集有明显的抑制作用,对血小板内 TXA2 的分泌和细胞内 Ca2+动员均有明显的抑制作用,川芎嗪具有抗血小板活性的作用,其机制与抑制 Akt 信号通路有关。研究表明,川芎嗪在 1.0~10 μmol/L 时,可通过 MAPK 和 NF-κB 信号通路抑制 ICAM-1 和环氧酶 2 的基因和蛋白表达,减弱内皮细胞炎症和黏附反应。

       7、姜黄素

       姜黄素源自姜黄根茎,具有广泛的药理特性。研究发现姜黄素可通过抑制细胞凋亡和通过Akt/mTOR途径诱导自噬来保护细胞免受氧化应激诱导的损伤。通过超声检测 FMD 用于非侵入性评估内皮功能障碍发现,姜黄素可改善 FMD,从而改善内皮功能障碍。姜黄素能明显提高正常状态下 HUVECs中酸性区室的积累,同时上调 LC3-Ⅱ并降低p62 蛋白表达水平,证实姜黄素可提高 HUVECs 的自噬水平。此外,姜黄素明显降低 HUVECs 的 p62、Akt、mTOR蛋白水平,进一步证实了姜黄素抑制HUVECs 的 Akt /mTOR信号通路。

       8、黄连素

       黄连素是一种异喹啉类生物碱,具有多种有益生物活性,在众多药用植物种属中占有重要的地位。研究表明,黄连素通过自噬依赖性机制发挥抗炎作用,使 LC3II /LC3I 和 SQSTM1 /p62 比值增加,改善 AS 血管内皮损伤,进而发挥对 AS 的治疗作用。

       9、钩藤总生物碱

       钩藤总生物碱是从中药钩藤中提取的主要活性成分,能通过促进内皮细胞自噬减少氧化应激导致的 NF-κB、TNF-α等炎性反应相关因子的表达,还被证实能够增加受 H2O2氧化作用损伤的内皮细胞中自噬小体的数量,并明显提高自噬相关蛋白LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin-1 的表达,即通过促进自噬作用抵抗 H2O2的氧化损伤。

       10、黄芩苷

       黄芩苷是中药黄芩的干燥根中提取分离出来的黄酮类化合物,具有显著的生物活性,具有抗炎、抑菌、利尿及解痉作用。黄芩苷可增强斑块稳定性并抑制 AS 的发展,其作用机制与黄芩苷通过增强内皮细胞自噬的特异性表达,使细胞能通过适当自噬作用清除自身损伤成分,控制斑块脱落和 AS 发生发展进程有关。

       中草药多源于天然植物,与西药相比毒副作用较小,逐渐成为近年来的研究热点。不过,目前对中药复方具体作用机制的相关研究较少,虽然中药单体、中药有效组分作用靶点明确、作用机制清晰,但是中药复方是中医临床治疗的最重要手段,仅从中药单体、中药有效组分难以全面诠释中医学的临床实际问题。因此,应该在传统中医理论的指导下,深入探讨中药通过调控内皮细胞干预动脉粥样硬化的具体作用机制,尤其需加强对中药复方的研究深度和力度。

       参考资料

       [1]雷雪丽,王震.中药天然产物调控内皮细胞防治动脉粥样硬化的研究进展[J/OL].中国动脉硬化杂志:1-21[2022-11-22].http://kns.cnki.net/kcms/detail/43.1262.R.20221007.1505.006.html

       [2]赵立凤,于红红,田维毅.中药单体调控血管内皮细胞自噬干预动脉粥样硬化的研究进展[J].中华中医药学刊,2021,39(11):117-120.DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2021.11.028.

       作者简介:小泥沙,食品科技工作者,食品科学硕士,现就职于国内某大型药物研发公司,从事营养食品的开发与研究。

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