在皮肤创面修复的传统治疗方法中，皮肤移植、生物支架、皮瓣手术和激光治疗等是最常见的方法。皮肤移植多用于大面积的创伤或溃疡。创伤敷料在皮肤创面修复中也起到重要作用，它具有保护创面、减少分泌液、抗菌、维持潮湿的环境、高透气性及非过敏性等性能。近年来，众多国内外研究者发现间充质干细胞(MSCs)作为一种具有自我更新和多向分化能力的多能干细胞，具有来源广泛、免疫原性低、不会对患者皮肤造成额外损伤等优点，在皮肤损伤修复方面显示出了良好的治疗潜力。

       间充质干细 (MSCs) 是指一个具有自我更新、免疫调节和多向分化能力的干细胞群体，可分为多能干细胞和成体干细胞两大类，包括人脐带间充质干细胞 (human umbilical cord MSCs，hUCMSCs)、骨髓间充质干细胞 (bone marrow MSCs，BMMSCs)、子宫内膜间充质干细胞 (endometrial MSCs，EnMSCs)、脂肪间充质干细胞 (adipose-derived stem cells，ADSCs)、牙科间充质干细胞 (dental-derived MSCs，DMSCs)、多能诱导干细胞衍生的间充质细胞 (induced pluripotent stem cell-derived MSC，iMSCs) 等。骨髓间充质干细胞是最早分离获得的MSC，也是目前干细胞治疗中、研究和应用最多的 MSC 类型，其有效性和安全性已在多项研究中得到证实。脐带属于胚胎外组织，含有大量多向分化的干细胞。脐带间充质干细胞是从整条脐带或华通胶、羊膜、血管内皮以及血管周围组织等不同结构中分离获得的MSC。月经血间充质干细胞来源于女性月经期间脱落的子宫内膜，由于可以无创和安全地从所有育龄妇女中通过采集月经血获得，因此，经血干细胞具有巨大的临床应用前景。牙科间充质干细胞是从牙龈组织固有层分离的成体干细胞。诱导多能干细胞是通过将已分化的成体细胞逆转去分化得到的，具有与胚胎干细胞类似的低分化特征，同时因其取自患者自身组织，不存在伦理道德问题，还可避免免疫排斥以及致瘤性等风险而倍受关注。

       间充质干细胞促进皮肤损伤修复的作用机制

       1、分化和免疫调节作用

       MSCs在所处微环境中具有特异性分化能力，可在皮肤损伤部位分化为皮肤细胞参与损伤部位的修复。在创伤愈合动物模型中，移植的MSCs可以在伤口处分化为区域组织的常驻细胞，包括成纤维细胞、肌成纤维细胞、血管内皮细胞、周细胞和角质形成细胞等。MSCs 还具有免疫调节作用。研究表明，在受到相关炎症因子的刺激后，MSCs 即可表现出很强的免疫抑制作用。例如，被炎症因子激活的MSCs 能够分泌一种抗炎蛋白 TSG-6，这种蛋白可抑制巨噬细胞的活化，降低免疫反应。MSCs 还可以激活 M2 巨噬细胞产生白细胞介素-10，白细胞介素-10 是一种抗炎细胞因子，对创面愈合有治疗作用，可通过抑制中性粒细胞浸润和 T 细胞反应来抑制炎症反应，表明 MSCs 的免疫调节能力可改善慢性难治性炎症创面，并有效促进创面的愈合。

       2、旁分泌作用

       伤口区域的MSCs 能够分泌生长因子或细胞因子，如血管内皮 生长因子、表皮生长因子、血管生成素、白细胞介素-6 和转化生长因子-β 等，这些活性因子通过 MSCs 的旁分泌作用促进血管新生和伤口愈合，改善相关并发症症状。研究表明，移植的MSCs 分泌的基质衍生因子-1 及其膜受体 CXCR4型趋化因子受体参与了多种干细胞的归巢和迁移、细胞增殖和血管生成，可诱导内源性 MSCs 和内皮祖细胞向伤口部位聚集，加速皮肤的愈合速度。MSCs 的旁分泌功能在改变组织血管微环境、提高损伤组织的再生能力、刺激上皮样祖细胞的增殖和分化以及减轻炎症和免疫反应中起着关键作用。在愈合过程中，MSCs的旁分泌作用也有助于细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的产生和重塑。研究发现 MSCs 可分泌大量的金属蛋白酶组织抑制剂，能够稳定血管，保护血管基底膜免受基质金属蛋白酶诱导降解的作用，促进真皮成纤维细胞合成纤维连接蛋白、胶原和弹性蛋白。

       3、外泌体的分泌

       间充质干细胞分泌的外泌体是干细胞发挥生物学效应的重要载体。外泌体携带间充质干细胞的多种活性物质，通过向靶细胞转运活性蛋白和核酸等分子，在炎症反应期、细胞增殖期和组织重塑期发挥作用，参与调控创面愈合过程中的炎症反应、细胞增殖和迁移、血管生成与基质重建等多个方面，促进创面愈合并抑制瘢痕形成。

       研究显示，MSCs可以促进巨噬细胞 M2 极化，对抗皮肤损伤引起的炎症反应。人骨髓间充质干细胞外泌体可以通过激活PTEN/AKT信号通路来促进巨噬细胞抗炎表型M2型极化，抑制促炎表型M1型极化，并且抑制促炎因子IL-1β和TNF-α的表达，促进抗炎因子 IL-10 的表达，加快糖尿病小鼠皮肤损伤的愈合。在模拟炎症状态下，人脐带血间充质干细胞外泌体中特异表达的miRNA let-7b通过TLR4/NF-κB/STAT3/AKT 信号通路稳定调节巨噬细胞的极化，促使巨噬细胞向抗炎表型 M2 型分化，减轻了炎症反应并促进了糖尿病皮肤伤口的愈合。

       MSCs已被证实可以通过内化途径直接进入成纤维细胞促进其增殖迁移和胶原合成，进而促进伤口愈合。脂肪间充质干细胞外泌体进入成纤维细胞后，通过上调N-钙黏素、细胞周期蛋白-1、增殖细胞核抗原、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、金属蛋白酶1、碱性成纤维细胞生长因子和转化生长因子（TGF-β1）的表达刺激细胞增殖和胶原合成，加速皮肤创面愈合。外泌体还可以通过释放活性物质至受体细胞，实现对受体细胞增殖迁移的调控。人骨髓间充质干细胞外泌体中的lncRNA H19在成纤维细胞中与miR-152-3p结合，抑制磷酸酶和张力蛋白同源物的表达，同时激活PI3K/AKT信号通路，促进成纤维细胞的增殖、迁移并抑制其凋亡，促进糖尿病小鼠伤口的愈合。

       MSCs外泌体中携带的活性蛋白或核酸等，可以调节内皮细胞内的其他活性因子的表达，间接促进血管生成。如人脐带血间充质干细胞外泌体中的 Wnt4 蛋白可以进入内皮细胞，诱导内皮细胞 β-catenin 活化，增加PCNA、cyclin-D3和N-cadherin的表达，促进血管生成。脂肪间充质干细胞外泌体富含miR-125a，可以抑制血管生成抑制因子 DLL4 的转录和表达，通过促进内皮尖端细胞的形成来促进内皮细胞生成血管。

       瘢痕形成是伤口愈合的最后一个过程，瘢痕形成的主要机制是成纤维细胞显著增生，胶原蛋白过度沉积，并合成细胞外基质，导致病理性瘢痕形成。研究发现，脂肪间充质干细胞外泌体注射后，小鼠创面组织学分析显示，在伤口愈合的早期，外泌体增加了Ⅰ和Ⅲ型胶原的生成，而在后期，外泌体可能抑制胶原表达，以减少疤痕形成。脂肪间充质干细胞外泌体通过调节III型和I型胶原比例调节胶原蛋白的沉积和排列，通过调节TGF-β3和TGF-β1比例调节成纤维细胞分化，减轻瘢痕形成。还可激活ERK/MAPK通路增加皮肤真皮成纤维细胞 MMP3 的表达，导致MMP3与基质金属蛋白酶组织抑制剂-1的比例增高，这也有利于细胞外基质的重塑促进无瘢痕创面修复。

       参考资料

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       [4]程延思危,宋关斌.间充质干细胞与皮肤的损伤修复[J].生物医学工程学杂志,2021,38(02):387-392.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究