芦丁又名芸香苷，是一种天然的黄酮衍生物，广泛存在于芸香、烟叶、荞麦、槐等植物的根、茎、叶、花、果实、种子中，在豆科植物槐(Sophorajaponica L.)的花蕾槐米中含量较高，可达 20%以上，因此，槐米常作为提取芦丁的原料。芦丁药理作用广泛，具有抗心肌损伤、抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等作用，其中抗氧化能力是其多种药理活性的基础。

       芦丁的药理作用及其作用机制

       ①芦丁具有良好的抗氧化能力，对细胞及细胞内氧化损伤具有一定的干预作用。芦丁可以通过调节磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B和核因子-κB 信号通路保护叔丁基过氧化氢引起的肝细胞氧化损伤，对肝癌 HepG2 细胞损伤具有保护作用。芦丁还可以通过降低细胞总活性氧水平，消除羟基自由基，清除超氧阴离子，减轻由活性氧(reactive oxygen species，ROS)含量增加导致的线粒体功能障碍，可用于与衰老相关的退行性疾病治疗。

       ②芦丁具有心肌保护作用，可改善抗肿瘤药物如顺铂、脂多糖、吡柔比星、卡非佐米等诱发的心肌损伤，同时，对缺血再灌注损伤引起的细胞凋亡也具有抑制作用，其心肌保护作用的机制包括调节细胞因子和氧化激酶水平，通过调节信号通路以调控相关基因的表达等。如在脂多糖诱导的心肌损伤研究中，芦丁具有改善心肌形态，保护心脏，预防心肌纤维化，平衡心脏的氧化和抗氧化系统，抑制心脏的炎症反应等作用。其作用机制包括降低心肌标志物(CK、LDH)水平；减轻心肌纤维化相关基因基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的表达；提高抗氧化酶超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性，提高氧化产物丙二醛和过氧化氢水平；改善肿瘤坏死因子α和白细胞介素6的活性等。在吡柔比星所致的心肌损伤研究中，芦丁能够通过调节细胞内活性氧水平；激活Jund 信号通路，降低 miR-125b-1-3p 的表达水平，影响凋亡蛋白表达，上调miR-22-5p，改变 RAP1-α 和 RAP1/ERK 通路等方式保护心肌细胞，减少氧化损伤。

       ③芦丁可以通过降低炎症因子水平、抑制炎症反应中的酶活性或干扰某些信号通路的关键酶的合成和表达来发挥抗炎作用，用于治疗中性粒细胞介导的炎症、自身免疫性疾病以及肠炎等。研究证实芦丁可以抑制酵母多糖诱导的关节炎小鼠体内中性粒细胞的聚集、抑制关节内肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的合成来减轻关节炎症。

       ④细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种类型，芦丁通过调节氧化激酶活性和 ROS 含量抑制万古霉素导致的细胞凋亡以减轻肾毒 性，还可以通过激活细胞外调节蛋白激酶减轻硝普钠诱导的PC12 神经细胞损伤，减少由一氧化氮合酶生成 NO触发的细胞凋亡，从而保护神经元。此外，芦丁可降低细胞内 NO、O2-水平和Bax/Bcl-2 比值，提高磷酸化Akt/Akt比值，恢复超氧化物歧化酶的活性，抑制嗜水气单胞菌诱导的细胞凋亡以减轻肌肉炎症。

       ⑤芦丁可以通过调节炎症状态抑制肿瘤生长。研究发现芦丁可使 U251和TG1 细胞中白介素6(interleukin，IL-6)、mRNA、IL-10 mRNA 的表达降低，炎性细胞因子TNF的mRNA表达增加，使小胶质细胞向炎症方向发展，同时也使IL-1 mRNA和IL-18 mRNA 表达增加，一氧化氮合酶2、前列腺素-过氧化物合成酶2、精氨酸酶、转化生长因子-β、胰岛素样生长因子 mRNA 表达降低，形成不利于胶质瘤细胞生长的炎症环境，从而抑制胶质瘤细胞增殖。

       ⑥芦丁的抗病毒活性通常发挥在细胞感染病毒之后，在复制水平或生命周期的后期起作用。芦丁可显著抑制肠道病毒A71(enterovirus-A71，EV-A71)感染细胞中的重组3C蛋白酶蛋白和病毒3C蛋白酶的酶活性，抑制肠道病毒 A71 的复制来减少脑炎和肺水肿的发生。此外，芦丁能抑制流感病毒神经氨酸酶活性，对流感病毒A/PuertoRico/8/1934(H1N1)、 A/FM1/1/47(H1N1)、A/Beijing/32/92(H3N2)、A/Human/Hubei/3/2005 (H3N2)毒株表现出优异的体外抑制作用。

       ⑦芦丁被证实具有抗菌活性，但其直接抑菌作用弱于抗菌药物，若二者合用可起到协同作用，芦丁与两性霉素B、桑色素等联用，抗菌效果呈相加关系并可减轻细菌耐药性，减少药物毒 性，因此可开发芦丁与抗生素联合抗菌药物以实现增效降毒。

       ⑧芦丁对糖脂代谢具有调节作用，通过降低糖尿病小鼠心、肝、肾中丙二醛含量，降低血清中总胆固醇、甘油三酯含量，抑制糖脂代谢紊乱，其机制与启动抗氧化应激有关。芦丁对糖尿病并发症也有治疗作用。芦丁能降低糖尿病心肌病小鼠血清心肌酶含量，减轻纤维化程度以减轻心肌损伤。此外，芦丁还可以通过抗氧化、清除自由基等作用改善糖尿病大鼠的肾功能，抑制肾组织病变。

       根据生物药剂学分类系统，芦丁属于低溶解度低渗透性药物，其在体内代谢快，生物利用度低，极大限制了芦丁的临床使用。开发生物利用度高的芦丁制剂是拓宽芦丁临床应用范围的有效手段之一，一方面可提高芦丁的溶解能力，加快药物在生物体内的释放速度，如芦丁包合物、固体分散体、亚微乳、纳米晶体、聚合物胶束溶液等；另一方面是控制芦丁在生物体内的停留时间，制备其缓控释制剂，如芦丁缓释片、微囊、水凝胶等。

       ①芦丁缓释片。有学者以羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮、硬脂酸镁、胶体二氧化硅为辅料制备芦丁缓释片，根据使用的羟丙基甲基纤维素的种类及黏度等级的不同，缓释时间范围6～14 h不等。另有学者以羟丙基甲基纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素为辅料，采用粉末直接压片法制备缓释骨架片，实验结果表明，羟丙基甲基纤维素用量越大，芦丁释放速率越慢。以不同浓度的壳聚糖为辅料制备芦丁壳聚糖缓释片，发现随着壳聚糖浓度的增加，芦丁释放速率变慢，1.5%壳聚糖醋酸溶液制备的芦丁片具有明显的缓释作用。

       ②环糊精包合物。环糊精具有"外亲水，内疏水"特性，其空腔可借助疏水性结合的范德华力包载大小形状合适的药物。研究显示，芦丁与β环糊精络合后，0 h 芦丁的溶出率为20%，20 h达到 60%，25 h 后溶出率达到恒定水平。对β环糊精进行结构修饰可得到多种环糊精衍生物，能改善结构性能，更适于药物的包合。为了增加芦丁口服片剂的溶出度，研究人员将2-羟丙基-β-环糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-βCD)经机械力化学活化后压实与芦丁络合制成片剂，HP-βCD可作为通道形成剂，缩短片剂崩解时间，增加药物的通透性。研究表明 HP-βCD不仅可提高芦丁的水溶性和溶出速率，还可以增强芦丁在体内的稳定性，提高生物利用度。

       ③芦丁微囊与微球。微囊 (微球) 是利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成为的药库型微型胶囊。微囊可以掩盖药物的不良气味及口味，还能够提高药物的稳定性，并会减少药物对胃的刺激，固化液态药物，形成缓控释制剂和靶向制剂等。采用复凝聚法制备壳聚糖-海藻酸钠微囊，通过添加起泡剂将其制成胃内漂浮型微囊，制备的微囊具有pH 值响应性，体外释放呈现S型脉冲释放特征，随着起泡剂用量的增加，释放时滞可由3 h延长为6 h。以明胶为囊材，采用单凝聚法制备芦丁微囊，具有肠溶性，可以使芦丁在胃内的酸性环境中得到保护，同时具有缓释作用，可以延长有效成分的释放时间。

       ④固体分散体。固体分散体作为一种新型的载药系统，能够显著地增加难溶药物的溶出，运用不同的载体和方法可以制得速释或缓释的固体分散体。二氧化硅(SiO2)由于结构优势可通过强引力作用与难溶性药物结合，增加固体分散体的稳定性，芦丁通过氢键、静电等相互作用与 SiO2 产生强吸附，高度均匀分散在孔道和表面，所制得的芦丁固体分散体性质稳定，家犬口服后的 AUC0-∞和 Cmax分别为普通片剂的12.2和15.46倍，表明该固体分散体能显著提高芦丁的口服生物利用，该法工艺简单，载药量高，适于进行工业生产。

       ⑤芦丁滴丸。滴丸的制备是基于固体分散法，即利用一种水溶性的固体载体将难溶性药物分散成分子、胶体或微晶状态，用固体分散技术制备的滴丸还具有吸收迅速、生物利用度高等特点，有利于提高药物的效用。如将芦丁用PEG-6000作载体，制成水溶性滴丸，可提高其水中的溶解度，有利于充分发挥芦丁的药理作用。所制芦丁滴丸形状圆滑，大小均匀，制备工艺简单。

       ⑥纳米晶。纳米晶是由药物晶体与少量稳定剂组成的亚微米级胶体分散体系，具有更优越的稳定性和给药性能，安全性高，不良反应小，载药量可达到100%。芦丁纳米晶通常由芦丁纳米悬浮液经冷冻干燥制得，冷冻干燥后芦丁纳米晶呈结晶状态，其动力学溶解度增加至133 g·mL?1，在 pH 1.2 和 pH 6.8 缓冲溶液中，芦丁纳米晶在 15 min 内全部溶解，而纯芦丁微晶在15 min 内溶解率仅有70%。纳米晶还能显著提高水不溶性药物的渗透性，可将其负载于凝胶中用于经皮给药，芦丁纳米晶24 h 内的释放量达78.07%，而粗品芦丁凝胶释放量仅有54.05%，芦丁纳米晶凝胶12 h的渗透量是粗品芦丁凝胶渗透量的3倍，同时，芦丁纳米晶凝胶的皮肤芦丁保留量相较于粗品芦丁凝胶明显增多，这一体系可作为芦丁透皮吸收的潜在给药剂型。

       ⑦芦丁聚合物胶束。聚合物胶束是由两亲性聚合物自发形成的热力学稳定体系，它对难溶性药物具有良好的增溶效果。将聚合物胶束作为口服给药的载体可以显著改善药物的溶解性， 增加透过生物膜的药量，进而提高药效。制备芦丁的阳离子，非离子，阴离子及混合表面活性剂系统的胶束溶液，研究不同表面活性剂对提高芦丁的增溶能力及DPPH 自由基清除能力，结果表明增溶能力及DPPH 自由基清除能力顺序为阳离子＞非离子＞阴离子。制备环氧乙烷氧化丙烯（E62P39E62）和环氧乙烷氧化苯乙烯（E137S18E137）共聚物的芦丁胶束溶液，并在 25 ℃和 37 ℃ 研究其溶解能力，结果显示，制备的芦丁胶束的溶解能力要优于之前报道的芦丁β-环糊精包合物，

       ⑧芦丁水凝胶剂。智能纳米水凝胶是一类能够响应环境变化并发生相变的纳米凝胶，通过响应温度、pH、葡萄糖等微小变化，而产生自身可逆性体积变化或溶胶-凝胶变化，最终实现药物定点定时定量释放。在过量的缓冲溶液体系中制备了脱氧胆酸钠黏性触变凝胶剂，通过考察黏性、外观、分布等特性，采用0. 5% 的脱氧胆酸钠在磷酸缓冲液体系中加入5%的甘露醇是制备该触变水凝胶的最优条件，以芦丁为模型药物制备的水凝胶剂透过人工生物膜的速率要高于羟乙纤维素和聚丙烯酸酯钠的水凝胶，透过大鼠离体皮肤的速率也同样大于后两种水凝胶，制备的脱氧胆酸钠水凝胶具有更低的分子量，较好的触变性，能起到皮肤渗透促进剂的作用。

       参考资料

       [1]杨诗宇,宋基正,杨山景等.芦丁药理作用与新剂型的研究进展[J].中国现代应用药学,2022,39(10):1360-1370.

       [2]艾凤伟,李诗莹,成效天等.芦丁制剂的研究新进展[J].中成药,2012,34(07):1347-1350.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。