槲皮素( Quercetin) 是从芦丁中提取的一种多羟基黄酮类化合物，具有多种生物学活性，其药理学作用广泛，具有抗氧化及清除自由基的作用，还具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、降糖及免疫调节等作用。

       1、抗氧化作用

       槲皮素的抗氧化作用主要通过直接清除活性氧自由基、鳌合金属离子以及抑制低密度脂蛋白（LDL）氧化损伤等三个方面得以实现。

       ①直接清除活性氧自由基

       槲皮素对活性氧自由基的直接清除作用与结构中富含酚羟基有关。酚羟基可通过提供活性氢灭活自由基，同时自身被氧化为具有较高稳定性的自由基的方式发挥抗氧化作用。活性氧( ROS) 是机体发生氧化应激时的主要信号分子，在病理情况下，ROS的过量积累会导致细胞毒 性引发凋亡，而谷胱甘肽(GSH) 具有整合解毒功能，能有效清除过量的ROS，是机体最重要的抗氧化剂之一。槲皮素也可以通过调控 GSH 水平提高机体的抗氧化能力。体内一旦产生 ROS，超氧化物歧化酶( SOD ) 会迅速捕获氧气并将其转化为过氧化氢( H2O2)，SOD进一步催化 H2O2 分解为无毒的水( H2O )，GSH 作为氢供体参与其中。谷胱甘肽过氧化物酶 ( GSH-Px ) 特异性地催化 GSH 和H2O2 反应，生成氧化谷胱甘肽二硫化物(GSSG) 和 H2O，从而减少过氧化物的生成，维持机体的正常功能。多项动物和细胞试验研究发现，槲皮素会参与诱导机体合成GSH。

       采用过氧化氢( H2O2) 诱导 P1G1正常人黑素细胞形成氧化应激模型，同时给予槲皮素预处理模型细胞，最后使用 DCFH-DA 检测槲皮素组细胞内活性氧自由基(ROS)的变化，结果发现槲皮素组细胞内ROS水平较H2O2 组明显下降，说明槲皮素可降低细胞内活性氧自由基，对氧化损伤的细胞具有保护作用。在另一项研究中，研究者们使用槲皮素作用于绝经大鼠的卵巢细胞，结果发现槲皮素治疗组大鼠卵巢细胞中抗氧化相关因子SOD-1 的 mRNA 和蛋白表达水平均升高，此外，学者们还发现槲皮素可通过逆转 H2O2 诱导的氧化应激显著地提高了细胞的活力，同时 H2O2 诱导的氧化应激相关蛋白的表达水平也出现下降。

       ②与金属离子的鳌合

       金属铁、铜可催化自由基的产生，Cu2+、Fe2+ 可介导脂质发生过氧化，同时Fe2+还可催化羟自由基的产生。相关研究证实，槲皮素可通过其结构中的邻苯二酚鳌合Cu2+、Fe2+ 而发挥抗氧化作用。在含乙醇饮食喂养成年雄性C57BL/6J小鼠形成酒精性肝病的模型中，使用槲皮素进行治疗，结果发现槲皮素可通过鳌合Fe2+从而抑制 Fe2+诱导的脂质过氧化，发挥抑制酒精性肝病铁超载和氧化损伤的作用。光谱分析观察发现，槲皮素鳌和Cu2+ 的过程中，槲皮素被氧化成具有稳定结构的苯醌类产物，Cu2+也丧失其介导脂质氧化的能力，使用 EDTA 能阻断铜-槲皮素复合物的形成，再次证实槲皮素可通过鳌和 Cu2+发挥抗氧化应激的作用。另有研究证实，槲皮素对活性氧攻击的 DNA 保护作用有两种机制：其一是通过鳌和铜抑制活性氧的形成；其二是由于游离槲皮素温和地嵌入DNA 形成一个抵抗更强嵌入物的保护壁从而使得铜-槲皮素复合物的嵌入能力受到抑制。

       ③抑制 LDL 氧化损伤

       人体内的自由基可通过侵害细胞脂质中的不饱和脂肪酸形成脂自由基从而引起脂质氧化，槲皮素可通过抑制LDL的氧化而逆转上述过程。通过观察硫代巴 比 妥酸反应物质、磷脂酰胆碱氢过氧化物以及氧化低密度脂蛋白荧光强度的变化，证实槲皮素能抑制低密度脂蛋白的氧化修饰，从而发挥抑制 LDL 的氧化损伤的作用。高脂血症患者常常出现 LDL-R 的表达下调及PCSK9 表达的上调，从而出现 LDL 的氧化损伤，最终导致肝损害的发生，研究证实，在低浓度下的槲皮素可增加 LDL-R 的表达，减少PCSK9的分泌，刺激LDL的摄取，从而起到抑制LDL 氧化损伤的作用。

       2、抗炎及免疫调节作用

       调节炎症是槲皮素最核心最显著的作用之一。在很多研究中均已证明槲皮素可在体内外通过抑制炎症细胞因子和炎症酶来进行抗炎症作用，并且可以作用于动物和人体模型中的不同细胞类型。尽管槲皮素的生物利用率很低，并且容易转换成不同的衍生物，但这些衍生物并不会对槲皮素的抗炎作用产生影响。研究表明，在体外，通过槲皮素处理脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞瘤细胞系细胞炎症模型，测定发现槲皮素可通过降低炎症因子IL-1、IL-6、IL-10 的表达量而达到抗炎症的效果。在急性痛风性关节炎模型大鼠试验中，槲皮素可抑制其小腿关节肿胀程度，改变关节的病理状态，降低炎症因子IL-1和肿瘤坏死因子的表达。此外， 槲皮素可以调控PI3K/AKT/NF-B信号通路来改善非酒精性脂肪性肝炎大鼠的肝组织脂肪变性程度，减轻肝 脏炎症。在脂肪细胞中，槲皮素可通过AMPK/Sirt1途径调节炎症因子IL-12和一氧化氮合酶（iNOS）的基因表达量进行抗炎作用。对于血管炎症，槲皮素可降低IL-1R、Ccl8、IKK和STAT3 等特定炎症因子的基因表达来抵抗炎症。特应性皮炎是一种在世界范围内普遍存在的炎症性皮肤病，最近研究发现，槲皮素可通过调节多种途径来治疗该皮肤病。

       槲皮素可通过抑制淋巴细胞活化和增殖来发挥免疫调节作用。在针对白血病细胞系的研究中，学者们发现槲皮素对白血病细胞系的凋亡潜能高于外周血单核细胞 (peripheral blood monouclear cell，PBMC)，同时能够抑制T细胞增殖和活化等正常免疫功能。此外，槲皮素还能阻止PBMC增殖和葡萄球菌肠毒素B( Staphylococcal enterotoxin B，SEB) 诱导的激活标记物的上调，表明槲皮素可通过干扰效应器 T 细胞功能来发挥免疫调节作用。

       3、抗病毒作用

       流感病毒的糖蛋白血凝素在甲型流感病毒、H5N1 禽流感病毒感染初期起着至关重要的作用，而病毒融合的关键在于与细胞膜上 HA2 亚基的相互作用，阻断病毒与 HA2 亚基的关联成为抗流感治疗发展的潜在靶点。研究发现槲皮素可与HA2 亚基相互作用，从而阻断病毒的融合，同时还发现槲皮素可以通过伪造病毒药物筛选系统抑制 H5N1 病毒进入细胞。另有研究发现，槲皮素可显著降低丙肝病毒( Hepatitis C，HCV) 的复制率，同时发现经槲皮素处理后的 HCV 病毒颗粒的传染性降低了65%，表明槲皮素能够影响病毒的完整性，分子层面研究证实槲皮素可以通过阻止丙型肝炎病毒对二酰甘油酰基转移酶(diacylglycerol acyltransferase，DGAT) 的上调和丙型肝炎病毒核心蛋白在脂质滴表面的典型定位而发挥抗病毒作用。

       4、抗肿瘤作用

       研究证明，槲皮素具有抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡的作用。槲皮素在抗肝癌、肺癌、胃癌、鼻咽癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌及膀胱癌等发挥的药理作用与使用剂量都已经得到国内外的广泛研究与认可，且大多都呈现剂量与时间的依赖性。在槲皮素对脑胶质瘤C6 细胞增殖的影响研究中发现，随着槲皮素药物浓度的增加或处理时间的延长，均能显著抑制C6 细胞的增殖。在胃癌细胞SGC-7901研究中发现，槲皮素可以抑制胃癌细胞的增殖与侵袭，且抑制作用呈现剂量依赖性。此外，槲皮素可抑制不同品系的肝癌细胞的生长，例如，槲皮素可通过干扰人肝癌细胞LM3 的增殖和细胞周期分布诱导细胞凋亡，并且通过抑制LM3 细胞的迁移和侵袭促进肝癌细胞自噬，也可通过降低肝癌细胞CBRH-7919 线粒体膜电位抑制此肝癌细胞株的增殖。在肺癌细胞A549 中发现，槲皮素纳米晶体可通过抑制STAT3 信号通路抑制A549 细胞的增殖与迁移，且小颗粒的槲皮素纳米晶体比大颗粒具有更强的抑制癌细胞增殖、迁移和侵袭的细胞生物学效应。

       5、心血管保护作用

       研究表明，槲皮素具有降血糖、降血压、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗血栓和防止冠心病等多种心血管保护作用。在高血脂症大鼠的研究中发现，槲皮素可以降低其血糖、血脂并改善由高血脂症诱发的肾功能的损伤。此外，槲皮素处理还可以影响胆固醇在大鼠体内各组织的分布，例如肝 脏、心脏、肾 脏和小肠中的总胆固醇、游离脂肪酸和胆固醇酯均有所降低，但在血液中胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白则无明显变化。对于患有糖尿病的大鼠来说，槲皮素也能通过有效降低其血糖和胆固醇的含量以及调节血脂紊乱来进行治疗。槲皮素除了可以降低大鼠的胆固醇含量，也可呈剂量依赖性的降低蛋鸡肝 脏中的胆固醇含量和鸡蛋中的胆固醇含量。在吉富罗非鱼幼鱼中，槲皮素浓度的升高也可使其血清总胆固醇和甘油三酯逐渐降低。槲皮素可通过下调HMGB1、TLR4 的蛋白和基因表达来进行抗动脉粥样硬化，并且呈剂量依赖性和时间依赖性。槲皮素也可显著下调高脂膳食诱导的动脉粥样硬化小鼠的自噬相关蛋白的表达，如mTOR、p62、LAMP-2等来缓解动脉粥样硬化的损伤。

       参考资料

       [1]刘晟文,刘建英.槲皮素药理学作用的研究进展[J].中华肺部疾病杂志(电子版),2020,13(01):104-106.

       [2]杨颖,王芸芸,蒋琦辰.槲皮素药理作用的研究进展[J].特种经济动植物,2020,23(05):24-28.

       [3]夏莹莹,邹田德,李硕等.槲皮素的营养生理功能及其饲用化前景[J].动物营养学报,2021,33(02):729-736.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。