2025年4月21日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，百奥泰生物制药股份有限公司1类创新药注射用BAT7111获得临床试验批准，适应症为晚期实体瘤。作为全球仅有的两款进入临床阶段的PD-1/4-1BB双特异性抗体药物之一，BAT7111的获批标志着肿瘤免疫治疗领域在双靶点协同创新方面取得重要进展，对推动新型抗肿瘤药物研发具有里程碑意义。
一、创新分子设计：基于结构生物学的精准靶点调控
BAT7111采用独特的双特异性抗体架构，由重组人源化抗程序性死亡受体1（PD-1）抗体与全人源4-1BB单域抗体（纳米抗体）构成。这种设计突破了传统单克隆抗体的作用局限，实现了对肿瘤免疫逃逸机制的双重干预。
从分子作用机制来看，PD-1作为重要的免疫检查点蛋白，通过与肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合，抑制T细胞的活化与增殖，导致肿瘤免疫逃逸。而4-1BB（CD137）属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，作为共刺激分子，其激活后可通过TRAF2/3等信号通路，促进T细胞的增殖、存活及细胞毒性作用，同时增强树突状细胞的抗原呈递功能。BAT7111通过同时阻断PD-1/PD-L1抑制信号和激活4-1BB共刺激信号，实现"解除免疫抑制"与"增强免疫应答"的协同效应。
在药物设计层面，BAT7111的关键创新在于差异化亲和力调控。研究表明，过度激活4-1BB可能引发细胞因子释放综合征（CRS）等严重不良反应。通过结构生物学指导的分子优化，BAT7111对PD-1与4-1BB的亲和力进行精确调控，使其优先结合肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）表面高表达的PD-1，降低系统性4-1BB激活风险。同时，全人源4-1BB单域抗体的应用，利用其分子量小（约15kDa）、组织穿透性强、免疫原性低的特性，增强药物在肿瘤微环境中的富集效率，进一步提升治疗窗。
二、临床价值：破解现有免疫治疗困境的新策略
当前，PD-1/PD-L1抑制剂已成为多种实体瘤的标准治疗手段，但临床应用中仍面临显著挑战：其一，原发性耐药问题普遍存在，约30%-50%的患者对单药治疗无响应；其二，继发性耐药导致疾病进展，总体客观缓解率（ORR）仅20%-40%。此外，长期使用还可能引发免疫相关不良事件（irAEs），影响患者生存质量。
BAT7111的双靶点作用机制为解决上述问题提供了新思路。临床前研究显示，在多种肿瘤小鼠模型中，PD-1/4-1BB双特异性抗体能够有效激活耗竭的T细胞，恢复其肿瘤杀伤功能。同时，通过选择性激活肿瘤微环境中的4-1BB信号，可避免全身性免疫激活带来的毒性反应。在黑色素瘤小鼠模型实验中，该类双抗药物不仅显著抑制肿瘤生长，还诱导了肿瘤浸润CD8+ T细胞的增殖和记忆性T细胞的产生，为实现长期抗肿瘤效应提供了理论依据。
值得注意的是，此次获批的临床试验将重点评估BAT7111在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性及初步有效性。研究将采用剂量递增与扩展设计，通过药代动力学（PK）和药效动力学（PD）分析，确定最佳剂量方案，并探索生物标志物指导下的精准治疗策略。
三、行业格局：双抗赛道的技术突破与竞争态势
在全球PD-1/4-1BB双特异性抗体研发领域，目前仅有两款药物进入临床阶段。除百奥泰的BAT7111外，另一款为Adimab、礼来与信达生物合作开发的IBI319，该药物于2021年1月启动I期临床试验，但尚未公布详细的临床数据。此次BAT7111的获批，标志着百奥泰在该细分赛道取得领先优势。
从行业发展趋势来看，双特异性抗体已成为肿瘤免疫治疗领域的研发热点。与单克隆抗体相比，双抗药物能够通过多靶点协同作用，实现更精准的免疫调控，同时降低耐药风险。根据GlobalData数据，全球双特异性抗体管线数量已从2018年的约150条增长至2024年的超过600条，年复合增长率达30%。
然而，双抗药物的研发仍面临诸多挑战，包括分子结构优化、生产工艺复杂性、安全性评价等。百奥泰在BAT7111的开发过程中，通过创新的抗体工程技术平台，成功解决了双抗分子的稳定性和表达效率问题，并建立了完善的质量控制体系。未来，随着更多同类产品进入临床，如何通过差异化设计和临床研究策略建立竞争优势，将成为企业面临的重要课题。
结语：
百奥泰PD-1/4-1BB双特异性抗体获批临床，不仅是中国生物医药创新能力的重要体现，更为全球肿瘤免疫治疗带来新的发展机遇。该药物的临床研究进展，将为双靶点免疫治疗策略提供关键数据支持，有望推动肿瘤治疗从单一靶点向多靶点协同治疗的范式转变。后续的临床试验结果，值得整个医药行业密切关注。
主要参考文献：
1.CDE官网药品批准证明文件
2.百奥泰生物制药股份有限公司公告
3.Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64.
4.Taube JM, et al. Colocalization of PD-1 and 4-1BB on tumor-infiltrating lymphocytes in human non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(11):2754-65.
5.GlobalData. Bispecific Antibody Pipeline Analysis 2024.
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