质量源于设计 风险源于认知

       胰岛素是一种蛋白质激素，由胰脏内的胰岛β细胞分泌。胰岛素参与调节糖代谢，控制血糖平衡，可用于治疗糖尿病。

       1921年胰岛素被加拿大人F.G.班廷和C.H.贝斯特第一次发现。1922年开始，胰岛素被用于临床，使过去不治的糖尿病及其并发症患者得以挽救。胰岛素早期是从猪和牛的胰 腺中提取，与人胰岛素相比，猪胰岛素有1个氨基酸不同，牛胰岛素有3个氨基酸不同，半合成人胰岛素是将猪胰岛素中第30位丙氨酸置换成与人胰岛素相同的苏氨酸。

       现在临床常用的胰岛素是采用生物工程技术制备的高纯度生物合成人胰岛素，重组DNA技术有AB链合成法和逆转录法。1965年9月17日，世界上第一个人工合成的胰岛素--牛胰岛素在中国诞生，参与该科研项目的科学家包括邹承鲁与王应睐等知名院士。AB链合成法是将人工合成的人胰岛素A链和B链基因分别与半乳糖苷酶基因连接，形成融合基因，分别在大肠杆菌中表达A链和B链，再通过化学方法连接起来，该方法由于缺点较多，目前已很少采用。

       20世纪80年代，丹麦知名制药企业诺和诺德公司率先实现了通过重组DNA 的方法进行人胰岛素的工业化生产，其制造出大量高纯度的合成人胰岛素，从此，动物胰岛素时代由此结束。逆转录法是将制备的含胰岛素DNA的质粒植入大肠杆菌或酵母菌中表达胰岛素原，经酶切得到活性胰岛素。逆转录法采用大肠杆菌表达量较高，但后续纯化较难；采用酵母菌表达量较低，但后续纯化较方便。采用逆转录法制备胰岛素时，生产工艺分为种子扩增、发酵培养、分离、纯化与冻干等。

       2001年12月26日诺和诺德对外宣布，首个可进行胰岛素泵治疗的胰岛素类似物门冬胰岛素通过美国FDA审批。2005年4月，首个预混胰岛素类似物制剂诺和锐30（含30%可溶性门冬胰岛素，70%精蛋白门冬胰岛素）在中国上市。2010年2月26日，长效胰岛素类似物地特胰岛素获得国家食品药品监督管理局批准，获准在中国上市。

       图1是胰岛素制剂的生产工艺流程图制剂流程。首先，原辅料在称量间按照配方进行称量后到配制间配液，经预过滤器和除菌过滤器过滤后去灌装。用于注射笔和玻璃珠硅化的硅化液在全排风的生物安全柜内进行配制稀释，稀释好的硅化乳液使用玻璃容器盛装，转运到注射笔和玻璃珠清洗区。清洗后的注射笔密封片和清洗硅化后的玻璃珠使用各自专用的容器进行转运，同免洗胶塞一样均经过灭菌后去灌装间待用。灌装线由清洗机、隧道烘箱和灌装机组成，灌装机通常采用RABS或隔离器Isolator进行无菌保证。注射笔在清洗机内进行内外壁的清洗并硅化，然后由传送带输送到隧道烘箱进行干热灭菌并除热原。灌装机由配件装配站，灌注排组成，分别进行塞胶塞、注入玻璃珠(混悬液使用，溶液无需玻璃珠)，灌装药液，密封等工序。灌装后的注射笔经全自动灯检或半自动灯检或手动灯检后剔除不合格品，进入冷库存放，经检验合格后包装入成品库。

       图1 胰岛素制剂的工艺方框流程图

       综上所述，胰岛素应用于临床九十多年共经历了三代里程碑式的进步，基因重组技术的发展使胰岛素制剂从第一代胰岛素（动物胰岛素）到第二代胰岛素（人胰岛素），再到第三代胰岛素（胰岛素类似物）。这一变化过程显示人们追求生理性降糖，并不断研发更好模拟正常人体生理降糖模式的胰岛素用于糖尿病。目前临床应用最广泛的是第二代胰岛素（人胰岛素）与第三代胰岛素（胰岛素类似物）。

       参考文献：

       1. 国家药品食品监督管理局，药品生产质量管理规范（2010年修订），2010

       2. The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014

       3. ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011

       4. ISPE，Volume 5: Commissioning and Qualification，2001

       5. ISPE，Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and Steam Systems (Second Edition)，2014

       6. Dale A. Seiberling，Clean-in-Place for Biopharmaceutical Processes，2007

       7. 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，中国医药科技出版社，GMP实施指南，2010

       8. 张功臣，化学工业出版社，制药用水系统，2016

       【专家简介】张功臣，制药行业专家，主要从事制药流体与生物工艺系统的研究与实践，全国制药工程设计竞赛委员会专家，ISPE培训专家，国家药监局检查员培训专家，国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。

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