质量源于设计 风险源于认知

       在药品生产过程中中，制药配料工艺系统、在线清洗系统与在线消毒/灭菌系统是整个药品生产环节中的核心组成部分。单元操作是系统组成的要素，在制药生产工艺中，核心的单元操作主要有投料、搅拌、混合、加热、冷却、输送、离心、萃取、结晶、过滤、灌装等。制药配液系统中的搅拌技术分为不锈钢搅拌技术与一次性搅拌技术两大类。

       不锈钢搅拌系统广泛应用金属合金类材料，在制药领域被用于混匀同质化液体和固体。大致可以分为液/液混合与固/液混合两种常规应用。随着时间推移，不锈钢配液系统在制药工艺中的运用越来越广泛，也越来也自动化，从早期的手工配料、半自动配料到现在的智能化配制，操作体积从原来的几升到几十升，现在可高达几万升甚至更高；使用范围覆盖化学药、中药及生物制品等。

       一次性搅拌技术在制药领域被用于混匀同质化液体和固体。大致可以分为液/液混合，固/液混合和固/固混合三种应用。随着时间推移，一次性使用的混合系统在无菌制药下游工艺中的运用越来越广泛：操作体积从原来的几十升到几百升，现在可高达几千升；使用范围覆盖化药，蛋白药物到**；运用到的工艺点也从原来的无菌制剂向前推进到中间体储存调节，下游病毒灭活等的关键步骤。因为在运用点上更趋向接近于产品的最终剂型，或关键工艺点，所以对一次性搅拌袋的完整性，颗粒释放，溶出析出物更为敏感。

       根据一次性搅拌系统的搅拌模式，至少可以分为5大类：

       （1）摇摆式搅拌：波浪式搅拌系统由一次性枕型袋和摇摆平台组成。一次性枕型袋充入液体后放置于摇摆平台上，液体通过摇摆平台的有规律摇摆形成前后或轨道运动，在液体表面形成波浪从而达到混合效果。摇摆的角度和频率决定了产生波浪的大小和速度。搅拌混合的效果取决于摇摆的强度和混合的时间。该类搅拌一般适用于液/液混合的模式。

       （2）机械轴搅拌：机械轴搅拌又分为上搅拌和底搅拌两种模式。它们都是通过电机驱动机械轴转动或摆动，从而使用桨叶或搅拌棒在3D形状的一次性搅拌袋内对液/液或固/液进行搅拌混匀。该3D的搅拌袋需要一定固定形状的容器做支撑（一般为圆筒型或立方体型），以保证搅拌袋的形状和对抗袋子内部的水压。常规的机械轴上搅拌是在3D搅拌袋的顶部安装一次性的搅拌桨或搅拌棒，或者使用可重复使用的搅拌桨/棒，但是将它们置于一个硅胶内管封闭的套筒内使它们不与料液发生接触。机械轴底搅拌的搅拌桨置于一次性搅拌袋的底部，相对于上搅拌模式，底搅拌系统受处理液体液面高度的限制较小，但是对机械轴封闭要求比较高。搅拌效果主要取决于桨叶的形状，尺寸，转速等综合参数，由于是电机驱动，所以一般情况输出功率越大，搅拌效果越好。可运用于粘稠难搅拌的料液混匀。

       （3）磁力搅拌：磁力搅拌系统是一次性搅拌系统最常用的模式。通过电磁力驱动在3D搅拌袋底部的搅拌桨叶转动，从而达到液/液或固/液的混匀效果。磁力搅拌系统的一次性搅拌桨内置于搅拌袋内，可分为磁轴承搅拌系统和磁悬浮搅拌系统这两大类。磁轴承搅拌系统的搅拌桨叶和搅拌袋底部由惰性轴承相连接，桨叶转动起来不与袋子内部膜材发生接触。而磁悬浮系统采用的是超导驱动，一旦形成稳定磁场后，搅拌桨悬浮并旋转进行搅拌混匀。磁悬浮搅拌桨在袋内无轴承和封条，因此无悬浮叶桨和袋子膜材质或轴承之间的摩擦，被公认为超净的搅拌系统。主要被运用在制剂灌装的关键工艺点环节。与机械轴搅拌一样，3D磁力搅拌袋需要固定形状的容器做支撑。一般支撑容器为圆筒型或立方体型。从混合效率来看，立方体的支撑容器能带来更好的混合效率，因为立方体支撑容器的四壁形成天然的挡板，有助于打破层流扩大搅拌范围。如果配液系统采用圆筒型的支撑容器，大体积的混合建议使用偏心模式，即搅拌桨在搅拌袋底部的偏心位置。

       （4）循环式搅拌：循环式搅拌分为外循环搅拌和内循环搅拌两类（图1）。外循环是将一次性袋子内的料液通过蠕动泵抽出来通过外部管路再次循环进袋子内，经过多次再循环从到达到混匀的效果。一般只适用于液/液混合的模式。而内循环是在袋子底部中集成一个磁力驱动涡轮，涡轮像离心泵一样运转，桨袋子内部的液体垂直抽下来再通过特别设计的出口易水平方向沿着底部排出，冲向袋子的低角从而转向冲击到袋体的顶部完整一个完整的内部循环。袋子内部将持续保持着这样的3D内部循环直到料液混合均匀。

       图1 循环式搅拌

       （5）震动混合搅拌：震动混合器一般是由有3D支撑的一次性袋子和一个集成在袋子内部的轴承及表面具有多个锥形穿孔的碟片式桨叶构成（图2）。震动通过轴承传输到碟片式桨叶锥形孔而产生伯努利效应,这种振动导致液体通过锥孔向上或向下出从而达到混合的效果。该搅拌模式只适用于低粘稠度的液/液混合。

       图2 震动混合搅拌

       筛选一次性配液系统需要从工艺的需求来考虑，包括表1列出的因素：

       表1筛选一次性配液系统的工艺需求因素

       专家简介：张功臣，制药行业专家，主要从事制药用水系统、无菌与生物工艺系统的研究与实践。全国大学生制药工程设计竞赛委员会专家，国际制药工程协会（ISPE）水与蒸汽系统课题培训专家，国家药品监督管理局检查员培训专家，中国药典通则0261制药用水课题组专家，国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。