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制药配液系统的质量风险管理

https://www.cphi.cn   2018-10-04 00:24 来源:CPhI制药在线 作者:张功臣

质量风险管理是一种事先的、有组织的活动,要求企业基于各种历史数据、理论分析及风险涉众,对所有风险相关过程进行分析和评估,识别潜在风险;进行风险分级,通过风险评估的结果来决定所需采用的控制方法,从而达到质量风险管理的目的。

       质量风险管理(Quality Risk Management, QRM)是一种事先的、有组织的活动,要求企业基于各种历史数据、理论分析及风险涉众,对所有风险相关过程进行分析和评估,识别潜在风险;进行风险分级,通过风险评估的结果来决定所需采用的控制方法,从而达到质量风险管理的目的。

       质量风险管理已成为药品生产企业良好运营及发展的重要工具,在制药配液系统中起着非常关键的作用。开展质量风险管理工作的主要益处包括以下方面:

       • 认识风险及其对目标的潜在影响;

       • 为决策者提供信息;

       • 明确造成风险的主要因素,揭示系统和组织的薄弱环节;

       • 明确需要优先处理的风险事件;

       • 进行事故预防;

       • 选择风险应对策略;

       • 满足法规监管要求。

       质量风险管理是制药质量体系(Pharmaceutical Quality System, PQS)中两个"助推器"之一,也是制药配液技术应用过程中的关键内容。应采用合适的风险管理工具和方法来识别、确定和控制制药配液系统整个生命周期各活动的风险,包括系统的设计、建造、安装、确认及运行等。

       一、风险管理工具

       没有统一的一个或一套工具适用于各种质量风险管理过程。ICH Q9《质量风险管理》推荐的风险管理工具中最常使用的是失效模式影响分析(Failure mode and effects analysis,FMEA)。其将确定某个产品或工艺的潜在故障模式,评定这些故障模式所带来的风险,根据影响的重要程度予以分类并且制定和实施各种改进和补偿措施,从而提高产品或工艺的质量或者可靠性。

       FMEA可能应用的领域包括优先考虑的风险、监控风险控制活动的效力、设备和设施、为了识别高风险步骤和关键参数分析一个生产工艺。FMEA实施过程包括成立评估小组、将大的复杂的工艺分解成易处理的步骤、识别已知和潜在的失效模式、生成已知问题和集体讨论的其他潜在问题的列表。

       风险评价判定标准可采用以下两种方法:定性法(如高、中、低)与打分法(如3、2、1)。表1为常见的风险评价判定标准

风险评估的判定方法

       表1 风险评估的判定方法

       其中,严重性:指某个危害的大小或存在某种危害时所致后果的严重程度。

       风险= 严重性 * 概率

       风险≠ 概率 * 严重性 * 可检测性

       风险评估过程中,如果需要进行"风险因子优先水平(Risk Priority Number,RPN)"计算的时候才会有

       RPN= 概率 *严重性 * 可检测性

                     P        S            D

       风险管理就是要实现下面图2所要表达的立体结构,而风险管理和风险评估首先需要考虑的是"法规符合性",即:法规(规范或指南)不符合是最高风险(严重性)。

法规符合性风险评估

       图2 法规符合性风险评估

       需要特别指出的是,还有一些简易的质量风险管理工具来支持风险的识别,例如流程图、检查表、工序图、因果图(石川图/鱼骨图)、风险排序和筛选、统计学工具与头脑风暴法。一般情况下,上述简易的质量风险管理工具会和其它质量风险管理工具结合应用,来完成一项质量风险管理流程。

       二、配液工艺风险管理

       以不锈钢配液系统为例,该系统的部件关键性评估矩阵示例如表1所示。

不锈钢配液系统部件关键性评估矩阵

       表1 不锈钢配液系统部件关键性评估矩阵

       不锈钢配液系统风险管理要点如表2所示。

不锈钢配液系统

风险项目

风险控制措施

不锈钢配液罐

 

 

材质不符合要求,导致罐体生锈

在URS中对材质进行要求

在设计阶段响应URS对材质的要求

IQ中对材质进行检查

焊接不符合要求,导致焊接部位不平滑、有死角

在URS中对焊接进行要求

在设计阶段响应URS对焊接的要求

IQ中对焊接文件进行检查

OQ进行保压测试

表面粗糙度不符合要求,导致半成品滞留

在URS中对表面粗糙度进行要求

在设计阶段响应URS对表面粗糙度的要求

IQ中对表面粗糙度进行检查

喷淋球

,喷淋装置布置不合理,导致罐内有清洗死角

喷淋球故障

在URS中对喷淋球的清洗方式进行要求

在设计阶段响应URS对喷淋球的清洗方式的要求

FAT/SAT/OQ中确认喷淋效果

管路

管路布局安装不合理,有死角

在URS中对管路布局进行要求

在设计阶段响应URS对管路布局安装的要求

IQ中对P&ID进行检查确认,检查管路的坡度是否符合要求

呼吸器

滤芯破损,导致不能无菌过滤

OQ中确认滤芯完整性效果

温度传感器

仪表指示失灵以及变送器损坏

在URS中对温度传感器范围、精度、校准标准等进行要求

在设计阶段响应URS对温度传感器范围、精度、校准标准等要求

在IQ中检查校准证书;制定仪表检查校准SOP,对仪表以及变送器进行定期检查,校准

取样阀

阀门泄漏

在URS中对取样阀进行要求

在设计阶段响应URS对取样阀要求

IQ中检查安装状态
OQ中确认工作状态

制定维护SOP,定期检查

搅拌功能

搅拌能力不足

在URS中对搅拌能力进行要求

在设计阶段响应URS对搅拌能力的要求
OQ中确认搅拌功能

除菌过滤器

滤器材质不符合要求

除菌过滤工序开发阶段对除菌过滤器材质进行考虑

在URS中对除菌过滤器材质进行要求

在设计阶段响应URS对除菌过滤器材质的要求

IQ中检查产品和滤膜的化学兼容性证明

过滤器型号不符合要求

在URS中对除菌过滤器型号进行要求

在设计阶段响应URS对除菌过滤器的要求

IQ时检查过滤器型号

过滤器堵塞、泄漏

供应商提供过滤器完整性报告

IQ中检查过滤器完整性报告

OQ中检查过滤器完整性
制定维护SOP,定期检查过滤器完整性

 

       表2 不锈钢配液系统风险管理要点

       专家简介:张功臣,制药行业专家,主要从事制药用水系统、无菌与生物工艺系统的研究与实践。全国大学生制药工程设计竞赛委员会专家,国际制药工程协会(ISPE)水与蒸汽系统课题培训专家,国家药品监督管理局检查员培训专家,中国药典通则0261制药用水课题组专家,国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。   

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