胰 腺癌是常见的恶性程度很高的消化道肿瘤，其发病率呈逐年上升趋势，死亡率已跃居所有肿瘤的前5位。数据显示，我国的胰 腺癌发病和死亡分别位居恶性肿瘤的第10位和第6位，且其发病率和死亡率在不同年龄、性别及城乡地区存在明显差异。

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       目前，手术根治性切除是胰 腺癌最有效的治疗方式，但由于胰 腺和周围器官及血管关系密切，80%的初诊患者因为局部进展和远端转移，已失去根治性手术的机会，即使能够手术切除，患者的中位生存时间也不足2年。其中以吉西他滨为基础的化疗方案是胰 腺癌的临床一线用药，但近年来涌现的抗胰 腺癌靶向治疗药物、免疫治疗药物和传统的中医药也取得了令人欣喜的效果，治疗模式也从单一治疗手段发展到综合性多学科治疗。

       吉西他滨是一种新型的人工合成嘧啶核苷类似物，可通过抑制 DNA 连接而抑制肿瘤细胞的复制，已成为目前胰 腺癌化疗的一线药物。但吉西他滨单独化疗的有效率低于15%，在改善胰 腺癌死亡率方面效果有限，以吉西他滨为基础的联合化疗策略成为当前的研究重点方向之一。研究发现，吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇的治疗有效率可达48%，可有效延长患者的中位生存期；TH-302 是一种可以通过缺氧被激活的活性化合物，在胰 腺癌的治疗中具有一定的应用开发前景，研究表明，TH-302 联合吉西他滨可延长转移性胰 腺癌患者的生存期，与单独化疗相比，两者联合显著改善了患者的无进展生存、肿瘤反应和CA19-9阳性反应率。总之，化疗药物在提高患者生存期方面的作用有限，同时存在诸多不良反应，对改善患者的生活质量方面效果不佳。因此，寻找开发新的胰 腺癌干预手段，提高药物的抗肿瘤效果，是当前胰 腺癌治疗领域的迫切需求和主要任务。

       靶向治疗药物是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体、肿瘤细胞异常的信号传导和代谢途径等为靶点开发的药物，进而达到准确、高效地抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡的目的。靶向药物可分为抗体药物和小分子的激酶抑制剂，具有药效好和副作用小的特点，为肿瘤患者的治疗带来了曙光。近年来，随着对胰 腺癌细胞生物学行为的理解加深及其细胞分子学机制的掌握，分子靶向药物已经成为治疗胰 腺癌新的方法。FDA 已授予靶向肿瘤干细胞的 BBI608 针对胰 腺癌的孤儿药地位，其总的疾病控制率高达73%。目前针对胰 腺癌的药物研发靶点主要有表皮生长因子受体 EGFR、血管内皮生长因子 VEGF、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、间质表皮转化因子信号通路、胰岛素样生长因子、热休克蛋白 HSP90、缺氧诱导因子 HIF-1α 和肿瘤微环境等。

       随着胰 腺癌生物学研究的持续深入，新的关键调控靶点和调控通路被不断地发现，一系列新兴的小分子靶向抑制剂和抗体药物相继问世，为胰 腺癌的靶向治疗策略的开发和优化奠定了基础 。PI3K/AKT/mTOR 通路可以产生复杂的促有丝分裂级联反应，在肿瘤增殖和存活中发挥重要作用，并且在 Ras 下游发挥作用。靶向药物在胰 腺癌的治疗中仍有潜力可以发掘，明确驱动胰 腺癌发生发展的关键信号传统中心，筛选获得针对特定生物标志物的靶向抑制剂将是胰 腺癌药物开发的方向和关键。

       免疫治疗作为新兴的肿瘤治疗手段，以 PD-1/PD-L1 抗体为代表的免疫检查点抑制剂在黑色素瘤等多种恶性肿瘤治疗中取得了良好的临床疗效，为免疫治疗在胰 腺癌等其他肿瘤中的应用奠定了基础。免疫疗法能唤起胰 腺癌患者机体的抗肿瘤免疫反应，起到治疗的效果，很有可能成为治疗胰 腺癌的手段。但1项关于 PD-L1 单抗治疗胰 腺癌的临床实验结果表明，单一免疫检查点抑制剂在胰 腺癌中的治疗效果不明显，PD-L1 抗体单独使用不能改善患者的客观缓解率，且有39%患者出现药物免疫因素相关的不良反应。研究发现，胰 腺癌的免疫抑制微环境是高度异质性的，肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞等大量免疫抑制细胞的存在阻碍正常效应 T 细胞增殖和应答在胰 腺癌组织中的积累，同时丰富的间质细胞和致密的胰 腺结蹄组织在一定程度上也起到了免疫屏障作用，隐藏胰 腺癌中的免疫靶点，影响胰 腺癌的免疫治疗效果。虽然单独免疫疗法在胰 腺癌中的收效甚微，但免疫调节剂治疗、**治疗、过继免疫治疗和免疫检查点抑制剂等免疫疗法与其他治疗方法的联用在胰 腺癌中取得了一定的效果，是胰 腺癌治疗发展的重要方向之一。虽然胰 腺癌的免疫治疗困难重重，迄今为止未能筛选获得有效的胰 腺癌免疫治疗药物，但是，免疫治疗仍是未来胰 腺癌治疗的突破热点之一。胰 腺癌的免疫治疗效果差与微环境中免疫抑制细胞增多、免疫细胞失活和低肿瘤突变负荷密切相关，筛选开发新的药物提高T细胞功能，去除胰 腺癌的免疫抑制、免疫联合治疗是未来免疫治疗的主要研究方向，有望为胰 腺癌治疗带来新的希望。

       胰 腺癌是严重危害人类健康的疾病，病程进展快，患者预后差，早期病情隐匿，手术切除率低，化疗有效率差。多学科的综合治疗逐步成为胰 腺癌的首选诊疗模式，是提高胰 腺癌整体治疗效果的有效手段。临床对胰 腺癌治疗的药物需求迫切，但目前尚未开发出胰 腺癌的特效治疗药物和策略。吉西他滨仍是胰 腺癌患者一线化疗的基础，但2018 年 ASCO 会议报道，使用改良型 FOLFIRINOX 的临床给药方案，非转移性胰 腺导管腺癌患者的总生存期中位数可达54.5个月，预计5年的生存率可升至 50%，有效完善了胰 腺癌辅的助治疗方案。针对 EGFR， VEGF， KRAS 等开发的靶向药物和以免疫检查点抑制剂、**和 CART 为主的免疫疗法在胰 腺癌的治疗方面也进行了相关探索，但目前为止尚未取得显著进展，总体的治疗效果不理想。

       2019年ASCO大会上，阿斯利康（AstraZeneca）和默克公司（Merck）发布了他们的PARP抑制剂Lynparza在胰 腺癌中的新数据。在携带BRCA突变晚期胰 腺癌患者中进行的第3阶段POLO试验发现，Lynparza作用后患者的无进展生存期为7.4个月，几乎是安慰剂组3.8个月的两倍。大约5％至6％的胰 腺癌是由一种或两种BRCA基因突变引起的，这些基因通常与卵巢癌和乳腺癌相关，但在很多肿瘤中都能观察到。AZ的肿瘤学研发负责人JoséBaselga表示，该公司将"尽快"向监管机构提交结果，可能为Lynparza在卵巢癌和乳腺癌之外，开辟第三个适应症。

       参考文献：

       [1]方昀，来梦茹，葛宇清，张光霁，程汝滨．胰 腺癌药物治疗的现状与展望[J/OL]．中国中药杂志. https://doi.org/10.19540/j.cnki.cjcmm.20190104.002

       [2]http://www.pmlive.com/pharma_news/az_reports_stellar_results_for_lynparza_in_pancreatic_cancer_1289652

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，毕业于华南理工大学食品科学与工程学院，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。