人工智能（artificial intelligence，AI）的发展，为新药研发带来了新的技术手段。通过机器学习（machine learning，ML）、深度学习（deep learning，DL）等方式应用于药物靶点发现、化合物筛选等环节，大大提升了新药研发的效率，为降本增效提供了可能。

       从全球AI+新药研发企业的应用实践来看，AI+新药研发主要是将ML、DL等AI 技术，应用到前期研究、靶点发现、化合物合成、化合物筛选、新适应证发现、晶型预测、患者招募等新药研发环节。如数据挖掘和分析有助于药物靶标的确立，进而找到具有潜力的先导化合物，从而最 大程度提升新药研发效率。与传统新药研发管线相比，基于AI和生物计算的新药研发管线平均1-2年就可以完成临床前药物研究。靶点识别、先导化合物确定、药物重定向被认为是全球AI+新药研发最 具变革意义的研究领域，其中靶点发现和化合物合成是企业布局的热门方向。

       1、前期研究

       前期研究主要是基于文献分析和知识库建设，进行疾病机制、靶点、药物作用方式研究。AI 的应用主要在文献数据整合分析、新药研发知识库建设、新药研发数据集建设和基准化合物库设计等方面，可以借助AI自然语音处理、知识图谱等技术实现海量信息的快速提取，从而对推动新药研发的众多知识进行聚类分析，帮助提出新的可以被验证的假说，进而加快新药研发的进程。

       2、药物发现

       药物发现是关系新药研发成功率的关键环节，主要包括靶点选择优化、先导化合物的发现、先导化合物的筛选优化。AI在药物发现环节的应用聚焦于靶点发现、晶型预测以及候选药物分子的筛选优化。

       在靶点发现和验证方面，可以利用自然语言处理技术检索分析海量文献、专利和临床试验报告的非结构化数据库，找出与疾病相关的潜在的、被忽视的通路、蛋白和机制，从而提出新的可供测试的假说，以发现新机制和新靶点。

       在晶型预测方面，可以利用认知计算实现高效动态配置药物晶型，预测小分子药物所有可能的晶型。如艾伯维（AbbVie）结合晶泰科技的晶型预测等技术，设计了一套新集成模型，能够以二维结构作为输入，预测得到分子的热力学溶解度。相比于传统药物晶型研发，采用 AI 技术的制药企业能更加自如地面对仿制药企业的晶型专利挑战。另外，晶型预测技术缩短了晶型开发的时间，能更加高效地挑选出合适的药物晶型，进而缩短研发周期，控制成本。

       在化合物筛选和优化方面，要从数以万计的化合物分子中筛选出对特定靶标具有较高活性的化合物，往往需要较长的时间和成本，可以利用AI技术建立虚拟药物筛选模型，快速过滤“低质量”化合物，富集潜在有效分子，检索更快、覆盖范围更广，利用ML 技术，从海量化合物中挑选出高潜力候选药物，从而减少研发新药的时间和成本，加速先导化合物的发现和优化，以及候选药物分子的产生。

       不过，也有研究指出，使用目前的数据不太可能大幅度地提升AI药物发现的性能，因为目前的数据没有反映出药物在体内的情况，所以计算机仅利用这些数据并不能很好地做出决策，尤其是针对复杂的疾病。虽然目前有大量的描述化学特性的数据，这些数据能够使计算机生成相应的配体，但配体发现不等于药物发现。

       3、临床前研究

       临床前研究需要开展药效学、药动学和毒理学研究以及药剂学研究，主要是提前预测候选药物的吸收、分布、代谢、排泄和**（ADMET）在后续药物开发中起到关键作用的性质，评估候选药物通过临床试验的可能性，提高后续临床试验的成功概率。在临床前研究环节，可以利用AI技术提升ADMET性质预测的准确度，以及帮助加速识别新适应证。在药物ADMET性质研究方面，可利用深度神经网络算法有效提取结构特征的预测方式，进一步提升ADMET 性质预测的准确度。

       在新适应证拓展方面，一是可以利用 AI 的 DL能力和认知计算能力，将已上市或处于研发管线的药物与疾病进行匹配，发现新靶点，扩大药物的治疗用途；二是借助公共领域的公开大数据集资源，可以利用AI算法，选择训练推导出预测跨目标活动的ML模型，应用于药物的再利用，实现对现有药物识别新的适应证；三是利用AI技术通过模拟随机临床试验发现药物新用途。如有公司通过ML 预测，利用 AI 算法系统性整合疾病、靶点、药物等多个维度的海量数据，重建药物-靶点相互作用网络，实现了对药物-靶点相互作用的全景刻画，实现老药新用、在研药物二次开发、失败药物再利用、天然产物开发等。

       4、临床试验

       临床试验是新药研究中周期最长、成本最高的环节，由于患者队列选择和临床试验期间对患者的监测不力等原因，当前的药物临床试验成功率不高，通常10种进入临床试验的化合物中只有1种能进入市场。在临床试验环节，可以利用ML、自然语言处理等技术辅助临床试验设计、患者招募和临床试验数据处理。

       AI 辅助临床试验设计主要是利用自然语言处理技术快速处理同类研究、临床数据和监管信息，以及读取临床试验等数据。使用AI来优化临床试验设计，使患者更容易参加临床试验，消除不必要的临床操作负担。AI 患者招募主要利用自然语言处理、 ML 等技术，对不同来源的受试者信息和临床试验方案的入组/排除标准进行识别和匹配，包括医学资料的数字化、理解医学资料的内容、关联数据集和模式识别、扩大受试者范围、开发患者搜索临床试验的简化工具等。AI 辅助临床数据处理主要是利用云计算强大算力快速处理临床数据分析并及时调整优化整个试验进程，提升临床试验风险控制能力。

       AI+新药研发已进入快速成长期，备受业界瞩目，应用AI 技术，可缩短前期研发约一半时间，使新药研发的成功率从当前的12%提高到14%，每年为全球节约化合物筛选和临床试验费用约550 亿美元。但其作为新兴领域，也面临着一些挑战。一是生物学的复杂性，给数据获取和AI算法设计带来巨大挑战。二是当前的 AI 算法模型只纳入部分化学指标，生物学指标不完整。三是高质量数据制约。我国的医药大数据存在数据量少、数据体系不完整、数据标准不统一、数据共享机制不完善等问题。

       参考资料：

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       2、黄芳,杨红飞,朱迅.人工智能在新药发现中的应用进展[J].药学进展,2021,45(07):502-511.

       3、刘伯炎 , 王群 , 徐俐颖 , 等 . 人工智能技术在医药研发中的应用[J]. 中国新药杂志 , 2020, 29(14): 1979–1986.

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       5、Hong R S, Mattei A, Sheikh A Y, et al. Novel physics-based ensemble modeling approach that utilizes 3D molecular conformation and packing to access aqueous thermodynamic solubility: a case study of orally available bromodomain and extraterminal domain inhibitor lead optimization series[J]. J Chem Inf Model, 2021, 61(3) 1412–1426.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。