近日，BMS可谓风光无两。5月18日，BMS宣布与Agenus达成一项15.6亿美元的授权协议，获得Agenus专有的双特异性抗体项目AGEN1777的全球独家授权，AGEN1777是一种首创双特异性抗TIGIT抗体，靶向TIGIT以及T细胞和NK细胞上表达的另一种主要抑制性受体，来提高抗肿瘤活性。5月19日，BMS又与AI驱动的生物医药公司Exscientia达成潜在价值超过12亿美元的合作协议，利用AI加速在多个治疗领域（包括肿瘤学和免疫学）发现小分子治疗候选药物。这两项交易在一定程度上反映了医药行业的热门新药研发方向。

       多家布局，尚无TIGIT药物获批

       TIGIT，即T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，特异性表达在NK细胞和T细胞上，与PVR（CD155）和PVR-like proteins中的PVRL2和PVRL3有相互作用（其中与PVR和PVRL3结合的亲和力较高，与PVRL2结合的亲和力较低），而CD96和CD226会与TIGIT竞争性结合PVR。有研究发现：在T细胞上，TIGIT通过与树突状细胞表面的PVR的相互作用调节T细胞的活力（抑制作用），这一调节作用通过PVR对树突状细胞的细胞因子分泌的控制（这些细胞因子的分泌水平的变化对T细胞的活力有影响）来实现；在NK细胞上，TIGIT通过与PVR和PVRL2的相互作用抑制NK细胞的细胞毒作用，这一调节作用是直接通过TIGIT的胞内ITIM基序调节其下游信号通路实现。

       这些研究发现还有待进一步深入细化研究。不过已有研究成果已经很好地证明了TIGIT作为癌症治疗新靶点的可行性，靶向TIGIT可以调节多种肿瘤免疫相关细胞，有望实现效果的增强。

       目前，TIGIT已成为继PD-1/PDL1、CTLA4后又一个备受关注的免疫检查点但还没有相关靶向药物获批问世。其中进展最快的当属罗氏的tiragolumab、默沙东的vibostolimab（MK-7694）、百济神州的BGB-A1217、Arcus Biosciences的AB154，均处于三期临床阶段。罗氏的tiragolumab已被FDA授予联合PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab）一线治疗转移性NSCLC的突破性 药物资格认定。而处于二期临床阶段的TIGIT靶向药物有BMS的BMS--986207、iTeos的 EOS-448，处于一期临床的包括信达生物的IBI-939、Compugen的COM902等。

       而这些处于临床阶段的TIGIT 抑制剂除与 PD-1/L1联用治疗肿瘤，还与达雷木单抗 (靶向 CD38)/ 利妥昔单抗(靶向 CD20) 双药联用治疗多发性骨髓瘤/ B 细胞性非霍奇金淋巴瘤，与 Pomalidimide(cereblon 配体)和化疗三药联用治疗多发性骨髓瘤，与派姆单抗 (PD-1 抗体) 和 CTLA-4 抑制剂 / 乐伐替尼 (酪氨酸激酶抑制剂) 三药联用治疗黑色素瘤，与zimberelimab(PD-1 单抗)和 AB928(双腺苷受体拮抗剂)三药联用治疗NSCLC。

       此外，近年来医药企业围绕TIGIT抑制剂达成了数项交易。2019年4月，Mereo BioPharma收购Oncomed Phaemaceuticals，获得后者包括TIGIT抗体Etigilimab（现名为MPH-313）在内的4个项目。2018年12月，Astellas以4亿美元的价格收购Potenza Therapeutics公司，获得后者TIGIT、NRP1、GITR三个抗体，不过2020年11月TIGIT项目从Astellas研发管线消失。2020年5月，吉利德与Arcus Biosciences公司达成一项为期10年的合作，共同开发和商业化Arcus研发管线中的候选药物，其中包括创新PD-1抑制剂和TIGIT抑制剂。2020年10月，Arcus Biosciences与阿斯利康达成合作，启动一项注册性III期临床试验，评估在研抗TIGIT抗体domvanalimab（AB154）联合PD-L1抑制剂Imfinzi®(durvalumab)，治疗不可切除的III期NSCLC患者的疗效。

       AI助力新药研发，多家企业达成合作

       一颗新药从idea出来到商业化销售，需要经历药物发现、临床前研究、临床研究和审批上市四个阶段，而人工智能（AI）技术可应用于药物研发中的药物发现、临床前研究、临床试验、药品生产和销售推广五个阶段，主要应用于靶点发现、化合物合成、新适应症发现、化合物筛选、晶型预测、患者招募、优化临床试验设计、药品检查、学术推广等九大场景，有利于提高新药研发的效率、节约成本。

       目前，AI主要应用在药物发现、临床前研究中，其中靶点发现是AI+药物研发最热门的领域。近年来，众多药企纷纷选择与医疗AI公司合作，希望借助AI技术，缩短研发周期，提升药物研发的效率。而IT巨头也倾向于利用自身的互联网基础与平台优势进行技术布局，通过自主研发、并购等方式进军医疗行业，在AI制药领域加大布局力度。

       据悉，2013-2018年，国际药企AI相关的商业运作（如并购，合作，自我研发等）高达170宗，几乎每个国际药企至少和一家AI企业有合作。辉瑞、葛兰素史克、诺华等制药公司也在内部建立了大量的AI研究团队。

       此次，BMS与Exscientia的合作其实是建立在现有合作的基础上，2019年3月，新基（后被BMS收购）就与Exscientia达成一项为期三年的合作，共同探索使用AI发现和研发肿瘤及免疫药物。而此次扩大合作中，Exscientia将负责为BMS发现与此次合作相关的候选药物所必需的AI设计和实验工作。

       此外，今年还有多家企业就AI助力新药研发达成合作。

       • 1月28日，人工智能和精准医学领域的领导者Tempus与BMS扩大合作协议，以分析和发现基于RNA的靶标；

       • 1月28日，OSE与MAbSilico扩大合作，利用AI促进新型抗体治疗药的药物开发；

       • 2月26日，Roivant以4.5亿美元股权收购硅康医药，提高计算药物发现能力；

       • 3月2日，Iktos与辉瑞达成AI新药开发合作；

       • 3月25日，以数字化、智能化驱动的AI药物研发公司晶泰科技与专注于首创型药物研发的公司青煜医药达成战略合作，就多个抗肿瘤药物靶点开展药物研发合作；

       • 4月12日，NVIDIA（英伟达）与Schrödinger达成战略合作，Schrödinger将利用NVIDIA DGX A100™系统进一步扩大其计算药物发现平台的速度和准确性；

       • 4月16日，通过结合领 先的计算和实验技术来改变药物发现过程的精准药物公司Relay宣布收购ZebiAI，ZebiAI是将大量实验性DNA编码文库数据集应用于药物发现的机器学习（ML-DEL）的先驱；

       • 4月27日，将先进的AI和机器学习应用在药物发现和开发领域实现创新转型的InveniAI®LLC宣布与盐野义制药进行一项多靶标药物发现的合作；

       • 5月12日，和铂医药与百图生科达成战略合作协议，该合作将以和铂医药的全人源转基因小鼠平台为基点，结合百图生科在人工智能领域的优势，根据潜在治疗靶点的结构和生物学特性，特异性设计具有优势理化性质和成药性的抗体药物。