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原位凝胶制剂的研究及应用现状

https://www.cphi.cn   2021-10-08 10:15 来源:CPhI制药在线 作者:沙罗

原位凝胶是一类以溶液状态给药后,能在用药部位立即发生相转变,由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂。作为一种新型剂型,原位凝胶已成为近年来制剂领域研究的热点之一,其临床应用前景非常广阔。

原位凝胶制剂的研究及应用现状

       原位凝胶是一类以溶液状态给药后,能在用药部位立即发生相转变,由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂。作为一种新型剂型,原位凝胶已成为近年来制剂领域研究的热点之一,其临床应用前景非常广阔。与普通凝胶剂相比,原位凝胶剂制备工艺简单,给药前以溶液形式存在,给药方便,且剂量准确。给药后在体内迅速形成半固体凝胶,在用药部位滞留时间长,且具有良好的药物缓控释性能。此外,患者使用后,一般无异物感,具有良好可接受性和安全性。根据形成机制不同,原位凝胶可分为温度敏感型原位凝胶、离子敏感型原位凝胶及pH敏感型原位凝胶等。

       原位凝胶的分类

       温度敏感型原位凝胶:温敏型凝胶使用温度敏感的聚合物,该类聚合物在其低临界溶解温度以下的以液体形式存在,而环境温度达到或高于时进行凝胶化。是目前研究最为广泛和相对成熟的一种敏感型凝胶。常见的有泊洛沙姆、壳聚糖、聚N-异丙基丙烯酰胺等基质材料。

       离子敏感型原位凝胶:离子敏感型原位凝胶主要是利用多糖类的衍生物形成的高分子溶液在人体内的液体环境中与其含有的大量的K+、Na+、Ca2+等阳离子反应后发生构象改变,从而在用药部位形成凝胶。常用的材料有海藻酸钠、去乙酰结冷胶。

       pH敏感型原位凝胶:pH敏感型原位凝胶由于高分子骨架在人体酸碱pH值发生变化时,能从周围环境接收或者释放质子,发生电离作用而发生胶凝反应,缓慢持久地释放药物。常用的聚合物包括醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸类聚合物(如卡波姆)、壳聚糖及其衍生物等

       已上市产品现状

       已上市原位凝胶制剂示例

已上市原位凝胶制剂示例

       Atridox:Atridox是利用Atrigel技术的第一个批准上市的产品。产品为淡黄色或黄色黏稠液体,该制剂由50mg盐酸多西环素与450mg聚合物溶液分别装在2个针筒中,使用前经"桥管"混匀后,通过针头注入患者牙周袋内,可在牙周炎病灶部位持续释放1周。该产品于1998年在国外上市。

       Eligard:Eligard(醋酸亮丙瑞林)是促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂类贮库型控释注射剂,用于晚期前列腺癌的姑息治疗。Eligard是一种无菌混悬液,采用Atrix公司的Atrigel药物缓释专利技术制备,由2支独立的预充式注射器组成,一支为醋酸亮丙瑞林粉末,另一支为复溶用的Atrigel系统,使用前经过30min以内的混合配置混悬液后,注射到皮下,注射后NMP向体液迅速扩散,使PLGA包载醋酸亮丙瑞林形成凝胶。Eligard与醋酸亮丙瑞林的微球制剂相比可通过更低剂量发挥更久疗效。2004年12月美国FDA批准加拿大QLT公司的Eligard(45mg)上市,是FDA批准治疗前列腺癌首 个6个月用1次的LHRH激动剂,先前另有Eligard多个规格(7.5mg、22.5mg、30mg)注射剂批准上市。

       Sublocade:Sublocade中的活性成分是丁丙 诺啡游离碱、阿 片受体部分激动剂和阿 片受体拮抗剂,适用于阿 片药物依赖以帮助吸毒者逐渐戒除阿 片类药物。2017年11月,FDA批准了Indivior公司的Sublocade,这是一种有望打破市场平衡的替代辅助疗法,该产品不但可以有效帮助人们摆脱阿 片药物依赖,而且它只需每月皮下注射1次,同时没有排毒期要求,成功克服了其他现有疗法存在的用药局限。

       Perseris:Perseris的活性药物成分为利培酮,2018年7月27日,FDA批准了Indivior公司的Perseris延长释放悬浮液,用于治疗成人精神分裂症。Perseris通过皮下注射并采用缓释递送系统递送利培酮,可在1个月内提供持续治疗水平的利培酮。Perseris采用无菌双注射器混合系统:一个为装有由PLGH和NMP组成的递送系统液体的注射器;另一个粉末注射器预先填充利培酮。在使用前,通过连接,液体和粉末注射器并在注射器之间来回传递。在混合循环完成后,将注射器中的混合物皮下注射到腹部。

       Brixadi:Braeburn制药公司2018年12月23日宣布,每周1次(8,16,24,32mg)和每月1次(64,96,128mg)的Brixadi(长效丁丙 诺啡)已获FDA暂时批准,治疗中度至重度阿 片类药物使用障碍。Brixadi采用纤细的23G针头,在臀部、大腿、腹部或上臂进行注射治疗。此外,Brixadi不需要冷藏,因此有助于减少仓储物流。Brixadi已经达到所有必要的质量、安全性和疗效标准,但出于独占性的考虑,该药目前暂时不能在美国市场销售。2018年11月底,Brixadi相继获得了欧盟和澳大利亚批准以品牌名Buvidal上市,成为这2个市场治疗阿 片依赖的首 个长效药物。

       Posimir:Posimir是应用Saber技术开发的长效布比卡因制剂,可维持72h的局部麻醉作用,缓解手术后疼痛。2014年2月12日,Durect公司收到FDA关于Posidur的完全答复函,FDA认为目前该药安全性数据不足,要求补充临床试验证明该药的安全性;2014年11月11日,FDA同意仅进行一次额外的软组织临床试验;2015年12月,Posidur更名为Posimir,开展Ⅲ期临床试验;2017年5月8日,Durect公司与诺华制药子公司山德士签署了一项开发及商业化许可协议,总价值达2.93亿美元,山德士将会获得Durect公司Posimir在美国的开发及营销权益。2019年2月27日,Durect公司宣布计划向FDA提交对Posimir的完整回复函的答复。2021年2月2日,Durect公司宣布,FDA已批准Posimir(布比卡因溶液)在关节镜下直视下应用于肩峰下空间,在关节镜下进行肩峰下减压手术后72小时的镇痛。

       原位凝胶的问题和挑战

       原位凝胶作为一种新型缓释给药系统,许多研究尚处于起步阶段,还有一些问题有待解决。其中最突出的问题是注射后因为物理或化学转变形成凝胶状,其转变动力学存在很多问题需要考虑,尤其是凝胶期间的药物突释现象。另一个问题是凝胶制剂固化后的形状不固定,会导致药物释放速率均匀性差,产生较大的个体差异。而且,对于新型的给药技术来说,其使用的聚合物安全性和溶剂的刺激性还有待验证。从产业化的角度考虑,理想的聚合物材料种类较少,价格较高,无论是从研发成本还是产业化的放大都需要较大的投入。对于温敏水凝胶来说,常温下聚合物降解速度快,需要冷冻贮存,解决低温条件的仓储和物流也是一个挑战。

       原位凝胶制剂是一种有前景的给药系统,其以液体形式给药,便于精确定量、给药方便。原位形成凝胶后,可延长药物在体内的停留时间并持续释放药物,通过局部发挥作用降低全身吸收和毒性,可提高生物利用度和改善治疗效果。原位凝胶作为一种新兴的长效给药系统,伴随着新技术的不断进步和生物可降解材料的不断发展,越来越多的原位凝胶产品不断上市,其具有的独特优越性也日益被关注和青睐。

       参考文献:

       [1]韩胜男,李喜香,闫治攀,张志瑞.原位凝胶剂的研究概况[J].西部中医药,2021,34(01):153-157.

       [2]杨博渊,陈斌,徐朋,王燕清,王涛.原位凝胶技术的发展和相关产品研究进展[J].中国新药杂志,2020,29(17):1964-1971.

       [3]张翼,李鹏跃,徐冰,杜守颖.原位凝胶的研究及应用进展[J].聊城大学学报(自然科学版),2020,33(05):88-96.

       作者简介:沙罗,中药研发工作者,现就职于国内某大型药物研发公司,致力于中药新药的研究开发。

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