药用辅料作为药物制剂的基础材料和必要的组成部分，制剂的性质、工艺或质量很大程度上取决于辅料的功能。随着现代药物制剂工业的快速发展，传统药用辅料已无法满足新制剂的研发要求，药物制剂行业对新型辅料的渴求日益迫切。将多种药用辅料按一定比例和工艺制成的具有特定功能的混合辅料在药物制剂领域应用日趋广泛。

       1986年FMC公司申请了第一个微晶纤维素与碳酸钙共处理辅料，共处理辅料的概念被首次提出。此后多家国际著名药用辅料生产公司渐渐把目光转移到混合辅料的研究开发上。目前，多种共处理辅料已被成功开发并应用于药物制剂的生产中，如法国Roquette公司的甘露醇淀粉复合物（Pearlitol Flash），德国Meggle公司的纤维素乳糖80（Cellactose 80），德国BASF公司的乳糖、聚维酮和交聚维酮直压共处理辅料（Ludipress）、德国JRS公司的硅化微晶纤维素（Prosolv）系列和美国FMC公司的微晶纤维素-羧甲纤维素钠（Avicel RC/CL）等。随着国内药物制剂研发水平的提升，对制剂工艺及新型辅料的需求不断提高，近年来国内辅料企业也着力于共处理辅料的研制，如珠海东辰制药有限公司、江苏道宁药业有限公司、安徽山河药用辅料股份有限公司等。

       ChP 2020收载的“预混与共处理辅料质量控制指导原则”中对共处理辅料进行了定义。共处理辅料系由两种或两种以上药用辅料经特定的物理加工工艺（如喷雾干燥、制粒等）处理制得，以达到特定功能的混合辅料。共处理辅料在加工过程中不应形成新的化学共价键。与预混辅料的区别在于，共处理辅料无法通过简单的物理混合方式制备。

       1.共处理辅料的制备方法

       1.1喷雾干燥

       与单个辅料或其物理混合物相比，喷雾干燥制备的复合辅料流动性、吸湿性、可压性等性能有明显改善，其颗粒性质可控，易于规模化生产，是制备高功能辅料应用最为广泛且较为成熟的一项技术。药物溶液或混悬液均匀喷雾于热的干燥室内，随着液滴表面积和温度的升高，液滴中的水分迅速蒸发，形成可用于直接压片的半球形中空粒子。操作过程中应精确控制各种喷雾干燥工艺参数，如入口空气温度、雾化空气压力、进料速率和固体进料的体积等，这对于颗粒所需性能设计至关重要。

       1.2流化床制粒

       流化床制粒主要通过气流使辅料保持流化状态，再将辅料溶液或混悬液由上部向流化室内喷入，使粉末聚结成颗粒。通过该方法形成的颗粒形状与喷雾干燥基本一致，其主要区别在于前者颗粒流动性较差，且粒度分布较不规则。通过流化床制粒法对碳酸钠和聚乙二醇进行共处理，共处理后辅料吸湿性降低并有效防止碳酸钠结块。采用该方法制备的共处理辅料可用作pH调节剂。

       1.3干/湿法制粒

       干/湿法制粒是将辅料混合后制成胚片或制备软材，再经整粒或筛选粉碎至合适的粒径。以海藻酸盐、纤维素衍生物和无机盐为原辅料，按比例混合，通过干/湿法制粒的方式制得共加工辅料。该辅料具有良好的流动性和可压性，用于制备缓控释制剂，能够实现药物12~24h恒速或接近恒速释放。

       1.4共沉淀技术

       共沉淀通常是将塑性和弹性辅料溶解于挥发性溶剂中，在65~700℃下用磁力搅拌器搅拌至溶剂完全蒸发，最后将所得湿的凝聚物过筛、干燥。该方法可明显改善辅料的可压性和流动性。应用共沉淀技术开发的直接压片辅料甲壳素和二氧化硅复合物，电镜扫描显示，壳多糖微粒涂覆于二氧化硅内部使两者紧密的整合在一起。该复合辅料可压性和稀释性良好，其高吸湿性和高渗透性使其崩解性也极大的改善。

       2.常用的几种市售共处理辅料简介

       Ludipress

       Ludipress是德国BASF公司生产的，是由作为填充剂和载体的乳糖一水合物（93.4%）、作为崩解剂的Kollidon CL（3.5%）和作为黏合剂的Kollidon 30（3.2%）组成。该辅料通过流化床制粒将PVP和PVPP包合在乳糖表面制得，其球形颗粒由大量具有平滑表面的小晶体组成，粉体具有良好的流动性、低吸湿性、高黏合力，能生产硬度大、崩解快且脆碎度低的片剂。

       Cellactose 80

       Cellactose 80是乳糖（75%）和粉末纤维素（25%）通过喷雾干燥工艺混合而成的粒状（团聚的）复合物，它结合两种辅料的优点同时改善了二者的缺点。具有良好的流动性，优于乳糖与纤维素或乳糖与微晶纤维素的物理混合物。研究表明cellactose 80 的压实性优于乳糖与纤维素的物理混合物，主要归功于碎裂乳糖的固化和纤维素塑性变形产生的协同作用。cellactose 80的抗张强度不会因压缩速率增加而降低，与乳糖-微晶纤维素物理混合物相比，cellactose 80具有更低的润滑敏感性。

       Starlac

       Starlac是乳糖一水合物（85%）和预胶化玉米淀粉（15%）经喷雾干燥技术制备的复合辅料。电镜扫描图显示无定形乳糖嵌入乳糖晶体与淀粉微粒时，形成的粗糙球形粒子结构及狭窄的粒径分布使得starlac具有优良的流动性。在starlac中淀粉与乳糖互相独立存在，一水乳糖使颗粒具有很低的吸湿性，玉米淀粉可作为崩解剂优化崩解，因此使用该复合辅料制得的片剂崩解性好、溶出度高。

       SMCC

       SMCC是由德国JRS PHARMA公司生产的药用复合辅料，是通过微晶纤维素（98%）和胶态二氧化硅（2%）共同喷雾干燥聚集而成的微晶。相对于传统规格的MCC，SMCC具有优良的流动性，可压性提高了30%~50%，片剂硬度也有明显增大，常用于分散片、口崩片等的制备中。

       3.共处理辅料的质量控制现状

       共处理辅料是处方工艺固定的产品，并且各国药典陆续收载了共处理辅料品种，其中美国药典收载品种较多，可能与此新型辅料在美国制药公司应用较为广泛有关。如欧洲药典（EP10.0）和美国药典（USP-NF 2021）中收载了共处理辅料品种，如微晶纤维素羧甲纤维素钠共处理物等，ChP 2020收载了可压性蔗糖和微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物2个共处理辅料的质量标准。

       目前国内外对辅料生产的监管体系有所不同。在国内，尚未正式颁布药用辅料生产质量管理规范，故在ChP 2020收载的“预混与共处理药用辅料质量控制指导原则”中对共处理辅料的生产只是要求建立相应的质量管理体系，并满足制剂要求。在国外，IPEC颁布了药用辅料生产质量管理规范（GMP），所有药用辅料的生产均应符合该GMP的要求。

       针对共处理辅料，以下几点的质量控制应特别引起关注：

       1.现有药典质量标准相对较宽泛，注重共性、缺乏特性。如可压性蔗糖中关于工艺的描述：本品系由蔗糖与麦芽糊精共结晶制得，也可用干法制粒工艺制得；本品可含有淀粉、麦芽糊精、转化糖以及适当的助流剂。而在质量标准中缺乏共处理辅料物理特性的描述或控制，可能是为了涵盖大部分不同工艺、不同用途的共处理辅料。

       2.功能性指标未纳入强制性标准。对辅料功能性相关指标的测定、分级和制定限度对保证制剂的质量具有重要意义，当前共处理辅料的质量标准着重关注产品的安全性指标，对功能性指标关注较少，其功能性指标主要停留在指导原则层面，仅要求药用辅料供应商及其用户根据药用辅料本身特性及辅料可能对制剂性能的影响自行评估需要研究的功能性相关指标并明确研究方法，缺乏质量控制的均一性与有效力。而某一特定功能的提升才是共处理辅料的核心，故共处理辅料功能性项目的研究应是质量标准的重要研究内容。

       新制剂对制剂工艺和辅料应用的要求不断提高，传统辅料难以满足发展需求，开发全新辅料也遇到成本、技术和管理等多方面挑战，预混与共处理辅料的出现为辅料的开发和再利用提供了契机。适用于固体制剂直压工艺制备的共处理辅料，可提高物料的流动性、可压性、崩解性，改善药物口感，可作为片剂的填充剂、崩解剂、助留剂，也可用在胶囊剂中作为填充剂使用；共处理辅料还适用于制剂包衣的预混剂，使药物达到速释、缓释、定位的效果，以及提高制剂防潮性能、掩盖药物不良味道等。因共处理辅料具有特殊的性能优势，其应用必然越来越受到制剂厂家的欢迎。

       参考文献：

       [1]王淼,陈英,伍伟聪,罗卓雅.预混与共处理药用辅料的发展与质量管理现状[J].中国医药工业杂志,2022,53(04):578-583.

       [2]孙逍,谢升谷,陶巧凤.预混与共处理药用辅料应用进展及其质量控制要点探讨[J].中国现代应用药学,2021,38(11):1397-1403.

       [3]毕勇,李祥祥.共处理辅料及其在制剂中的应用研究[J].安徽科技,2019(09):48-50.

       [4]黄紫玉,王博,张祥瑞,孟策,任晓文.共处理技术制备直接压片高功能辅料的方法及应用进展[J].药物评价研究,2015,38(05):581-584.

       作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。