眼是人体中最精密的器官之一，它具有独特的解剖学和生理学特点。通常以晶状体平面为界，将眼分为眼前段和眼后段。眼部给药制剂是指直接用于眼部发挥局部治疗作用或经眼部进入体循环，发挥治疗作用的药物制剂。眼部给药是治疗眼局部疾病的主要给药途径，与全身给药相比，其更利于药物在靶部位富集并能减少全身不良反应。目前市售眼用制剂90%以上为滴眼液和软膏剂等传统剂型，主要缺陷为生物利用度低、不良反应较大、患者顺应性差。近年来，眼部给药系统临床应用上取得了很大进展，许多以延长药物在眼表滞留时间、增加眼表组织的渗透性和提高眼部靶组织的生物利用度为目的的新剂型已上市。

       1. 眼前段疾病治疗的上市新剂型

       1.1 干眼症

       Restasis是第一个市售眼用乳剂，是由Allergan公司研制的环孢素A眼用乳剂（0.05%），用于治疗眼部炎症所导致的干眼症。本品于2002年12月在美国批准上市，目前未在中国和欧洲上市。Restasis是O/W型阴离子纳米乳剂，亲脂性的环孢素A分散在油相中，纳米级别的脂肪乳剂发挥了储库作用，延长了药物在角膜的停留时间。

       Soothe XP是Bausch&Lomb研制的一款O/W阴离子纳米乳剂滴眼液，于2010年8月在美国批准上市。Soothe XP含有的矿物油可以帮助修复泪膜的脂质层，减少泪液的蒸发，从而缓解干眼症状。

       Cationorm和Ikervis是Santen SAS公司研制两款阳离子纳米乳剂滴眼液，Cationorm于2008年5月在欧洲批准上市。Cationorm不包含任何药物成分，矿物油作为活性成分分散在水相中。Ikervis于2015年3月获欧盟委员会批准上市，其活性药物成分为环孢素（0.1%），用于治疗重度干眼症。Ikervis是目前已上市的眼用制剂中环孢素浓度最高的产品。由于在生理pH下角膜上皮带负电荷，带正电荷的纳米乳剂能与角膜细胞和表面黏蛋白发生静电作用，从而提高乳滴的角膜黏附性和渗透性。

       Cequa是Sun Pharma的一款环孢素A纳米胶束制剂（0.09%），用于提高泪液产量，治疗干眼症，于2018年8月在美国批准上市。Cequa的平均胶束大小为（22.4±0.411）nm，纳米级别的尺寸有助于药物进入角膜和结膜细胞，提高了眼表的渗透性。

       1.2 青光眼

       Timoptic-XE是Valeant Pharms研制的马来酸噻吗洛尔离子敏感型眼用即型凝胶，它有0.25%和0.5%2个规格，于1993年11月在美国批准上市。Timoptic-XE可以以低黏度溶液形态滴入眼中，与泪液中的阳离子相互作用而相变成半固体凝胶。凝胶在内眼角形成了临时鼻泪管栓塞，减缓了主药通过鼻泪管排出眼内的速率。

       Xelpros是Sun Pharma公司研制的拉坦前列素眼用乳剂（0.005%），用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压，于2018年9月获FDA批准上市。Xelpros采用了溶胀胶束微乳技术开发：将非离子表面活性剂与主药的油溶液混合均匀后，逐步滴入水相，形成了透明微乳剂。

       1.3 眼前段炎症

       Durezol是Novatis公司研制的二氟泼尼酯眼用纳米乳剂滴眼液（0.05%），用于治疗前葡萄膜炎症和眼科手术后相关的炎症，于2008年6月在美国批准上市。二氟泼尼酯易发生水解，在眼内的活性成分实际为二氟泼尼酯羟基。

       Inveltys是Kala公司研制的氯替泼诺纳米混悬滴眼液（1%），用于治疗眼部手术后的疼痛和炎症，于2018年8月获FDA批准上市。

       1.4 手术后眼部疼痛

       Dextenza是Ocular Therapeutix公司研制的地塞米松眼用水凝胶植入剂（0.4mg），用于治疗眼科手术后眼部疼痛，于2018年11月在美国批准上市。Dextenza为3mm荧光黄色圆柱型棒状物，于手术后插入泪小管，水凝胶与泪液中水分接触后迅速膨胀，直至牢固地固定在泪小管中，给药时问长达30d。由于Dextenza是生物可降解的，在给药过程中不断降解和液化，通过鼻泪管吸收，因此不需要手术移除。

       2. 眼后段疾病治疗的上市新剂型

       2.1 巨细胞病**视网膜炎

       Vitrasert是Bausch&Lomb公司研制的更昔洛韦玻璃体植入剂，于1996年3月获得FDA批准上市，1997年3月获欧盟委员会批准上市。是目前治疗巨细胞病**视网膜炎的主要手段。Vitrasert通过手术缝合到巩膜的睫状体区域，因为Vitrasert是非生物降解的，一旦药物完全释放，需要重新手术取出装置。

       2.2 葡萄膜炎

       Retisert是Bausch&Lomb公司研制的一种氟轻松醋酸酯玻璃体植入体（0.59mg），于2004年11月获批，成为美国FDA批准的第一个用于治疗慢性非感染性葡萄膜炎的药物。Retisert需要手术植入，药物以圆柱形小片存在，有效期可达30个月，能有效地控制葡萄膜炎的发展。Retisert是非生物降解的，药物释放完后需要手术取出。

       2.3 糖尿病性黄斑水肿

       Iluvien是Alimera Sciences公司研制的一种可注射的、非生物降解的氟轻松醋酸酯玻璃体植入剂，用于治疗糖尿病性黄斑性水肿和葡萄膜炎，于2012年2月获欧盟委员会批准上市，2014年9月获FDA批准上市，有效期可达18-36个月。这种植入剂不需要手术植入，使用注射器将产品经过巩膜注入玻璃腔内，患者顺应性好，但药物释放完后需要手术取出装置。

       Ozurdex是Allergan公司研制的一种可注射、生物可降解的地塞米松玻璃体植入剂（0.7mg），用于治疗视网膜静脉阻塞或视网膜中央静脉阻塞引起的黄斑水肿、糖尿病性黄斑性水肿、非感染性葡萄膜炎。Ozurdex于2009年6月获FDA批准上市，这是FDA批准的第一个用于眼部适应证的生物可降解制剂，于2010年7月获欧盟委员会批准上市。2017年10月，Ozurdex获得国内上市批准，中文名为“傲迪适”，是我国首 个获批的用于治疗黄斑水肿的玻璃体腔给药药品。Ozurdex为6.5mm×0.45mm的杆状物，通过22G针头的注射器注入玻璃体内，有效期可达6个月。该植入物不需要手术取出。

       2.4年龄相关性黄斑病变

       Eylea（阿波西普）玻璃体注射剂是由Bayer公司和Regeneron公司研发并于2011年11月获得FDA上市批准，用于治疗年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑性水肿、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿和糖尿病性视网膜病变。Eylea是一种新型玻璃体内注射用人体血管内皮细胞生长因子抑制剂，是一种重组融合蛋白，由VEFG受体1和2的胞外区与人体免疫球蛋白G1的可结晶片段融合而成。2018年2月Eylea在国内获批。目前本品已在全球100多个国家获准上市。

       2.5 脉络膜新生血管形成

       Visudyne是Novartis公司研发的一种光激活的脂质体静脉注射液，用于治疗由年龄相关性黄斑变性引起的脉络膜新生血管形成，于2000年4月在美国批准上市，2000年7月在欧洲批准上市。Visudyne治疗分为2个步骤，同时需要药物和激光。首先静脉注射维替泊芬，15min后，用非热性二极管激光（698nm）照射病灶83S，活化维替泊芬。

       由于眼部的复杂生理结构和诸多屏障的存在，用于治疗眼部疾病的有效药物传递一直是药剂研究者的一大挑战。基于纳米颗粒的药物递送和原位凝胶、植入剂等新型眼部给药系统，不仅可以增加难溶药物的溶解度，提高药物在眼组织的生物利用度，还可延长药物的角膜滞留时间、减少用药次数、提高患者的依从性和降低药物的不良反应，在新型眼部给药系统中展现出广阔的应用前景。

       参考文献：

       [1]李秀敏,汤湛,王俏.眼部给药系统的研究进展[J].中国现代应用药学,2021,38(18):2296-2304.

       [2]周湘颖,李佳俐,王亚敏,操锋.新剂型在眼部给药系统的应用进展[J].中国新药杂志,2020,29(01):55-62.

       作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。