结核病是一种主要由结核分枝杆菌引起的严重传染病，主要通过呼吸传播，活动性肺结核患者为其重要的传染源。在结核病的治疗方面，多药耐药结核分枝杆菌与广泛耐药结核杆菌为结核病的药物防治形成了巨大的阻碍。目前对药物敏感结核病的推荐治疗是一种6-9个月的4种传统一线药物联合治疗，包括：异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。当前肺结核临床治疗方案缺点较多，如：药物治疗持续时间长，依从性差，毒副作用大，缺乏儿童用药等。临床迫切需要对多药耐受性结核病具有高效低毒、便宜、治疗周期短的新型抗结核药。

       1. 传统的抗结核药物

       传统的抗结核药分为一线抗结核药和二线抗结核药。一线抗结核药是初治肺结核的首选药物，主要包括利福平（1965年）、异烟肼（1952年）、吡嗪酰胺（1954年）和乙胺丁醇（1968年）等。该类药物的共同特点是：治疗效果相对较好；能够同时杀灭快速增殖期和慢速繁殖期的分枝杆菌；抗菌活性强；副作用少且半衰期相对较长。

       治疗结核病的二线药物抗菌作用小，毒副作用较大，主要用于对一线抗结核药产生耐药时的替换治疗或者复治结核病的治疗，主要包括以下几类：喹诺酮类（氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星等），氨基糖苷类（阿米卡星，卡那霉素），异烟酸衍生物类（乙硫异烟胺，丙硫异烟胺），吩噻嗪类（氯法齐明），大环内酯类（阿奇霉素，克拉霉素）等。使用二线抗结核药物疗程相对较长，一般在2~4年，而且二线抗结核药物没有一线抗结核药物的疗效好，常伴有严重的不良反应，比如患者的依从性差、复发率高、还可能导致广泛耐药结核菌的出现。

       2. 新上市的抗结核药物

       目前常规抗结核药物极易产生耐药性，毒副作用明显，所以新型抗结核药物的研发应运而生。目前被FDA批准上市的抗结核新药有3种，分别为贝达喹啉（2012年）、德拉马尼（2014年）和pretomanid（普托马尼，2019年），前两种药物已在我国上市，并在国内部分医院应用到耐多药结核病和广泛耐药结核病患者的治疗。贝达喹啉通过抑制结核分枝杆菌的三磷酸腺苷（ATP）合成酶来发挥杀菌作用；德拉马尼和普托马尼则是抑制结核分枝杆菌细胞壁合成来发挥抗菌作用。

       2.1 贝达喹啉

       贝达喹啉是一个全新结构二芳基喹啉类的抗结核药物。是美国强生公司采用以耻垢分枝杆菌作为模式生物的细胞模型筛选获得的新型抗耐药结核分枝杆菌药物。作为优先审评药，贝达喹啉于2012年12月28日经FDA批准在美国上市，与其他药物联合使用治疗成人多药耐药结核病，是首 个被批准用于治疗多药耐药结核病的新药。2014年3月获批在欧盟上市，并于2016年11月获批在国内上市。该药物属于一种时间依赖性抑菌剂，对结核分枝杆菌、临床分离的异烟肼、利福平、乙胺丁醇等耐药菌均具有同样的抑菌作用。且对多种非结核分枝杆菌也具有抑制活性的作用，如海分枝杆菌、牛分枝杆菌、溃疡分枝杆菌等。贝达喹啉的作用机制是通过抑制ATP合成酶活性来影响分枝杆菌的ATP合成，阻断能量供应，进而起到杀死结核分枝杆菌的作用。与现有抗结核药无交叉耐药性。贝达喹啉与抗结核一线药物联用一个月的抗菌效果与标准疗法两个月的抗菌效果大体相同，且明显减少患者痰转阴时间，有效缩短结核病疗程。

       2.2 德拉马尼

       德拉马尼属于硝基咪唑类化合物，是日本大冢制药有限公司在研究抗结核候选药物PA-824系列化合物的构效关系的基础上设计合成的。2014年4月，德拉马尼在欧洲批准上市，用于治疗耐药结核病，2014年7月在日本批准上市，于2018年5月18日获批在国内上市，也是WTO推荐的治疗耐药结核病药物。德拉马尼属于剂量依赖性药物，治疗效果随着剂量的变化，临床上对异烟肼、链霉素、利福平、乙胺丁醇耐药菌株具有良好的抑菌活性，该药物主要在血浆中代谢，主要通过粪便排出。德拉马尼的作用机制是通过抑制结核杆菌细菌壁甲氧基-分枝菌酸和酮-分枝菌酸合成发挥抗菌作用，德拉马尼对结核杆菌的最低抑菌浓度介于6-24ng/ml，抗结核杆菌活性较好，对CYP450酶无抑制或诱导作用，可与其他药物联用。德拉马尼通常与其他抗结核药物无交叉耐药性，在常规治疗基础上加用此药可提高耐多药结核病疗效。

       2.3 Pretomanid（普托马尼）

       Pretomanid也是一种硝基咪唑类化合物，最初由Pathogenesis公司发现临床有效，其作用机制是抑制结核杆菌蛋白质和细胞壁分枝菌酸的合成，从而达到抑制结核杆菌的作用。Pretomanid于2019年8月14日获得FDA批准上市，同贝达喹啉（B）和利奈唑胺（L）组成BPaL方案治疗成人广泛耐药结核病或无法耐受治疗/疗效欠佳的耐多药结核病患者。于2016年11月在国内获得临床试验批件，国内暂未获批上市。在接受治疗6个月之后，Pretomanid与贝达喹啉和利奈唑胺构成的组合疗法的成功率达到89%，显著高于治疗广泛耐药肺结核患者的历史成功率。与目前已有的抗结核药物不同，普托马尼对处于复制期和非复制期的结核分枝杆菌均有杀菌活性，临床期间的不良反应有肝**、骨髓抑制及周围神经和视神经病变。

       目前全球耐药结核病疫情严峻，针对耐多药结核杆菌引起的感染，传统疗法仍面临巨大挑战。近年来，新型抗结核药研发取得了一定成果，出现了许多新型作用机制的抗结核药或候选药物，包括新上市的新机制、新靶点的抗耐药结核药物贝达喹啉以及硝基咪唑类前药德拉马尼、普托马尼，为耐药结核病的治疗提供了全新的选择。另外，还有多类在研新药有望在缩短疗程、降低耐药风险、降低毒副作用、提高用药依从性等多方面有所突破，期待在不远的将来，全新的药物靶标、新机制和新骨架抗结核药物研发等方面会实现更大突破。

       参考文献：

       [1]王国兵,古秀娟,邓建军,曾娅莉. 几种极具潜力的抗耐药结核新药研究进展[J]. 重庆医学,2021,50(01):146-149+154.

       [2]许曾平,王庆利,于冰,付淑军,孙涛. 抗结核药的研发进展与非临床评价[J]. 中国临床药理学杂志,2021,37(20):2861-2864.

       作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。