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口服制剂中掩味用聚合物的研究进展

https://www.cphi.cn   2022-01-13 11:30 来源:CPhI制药在线 作者:沙罗

部分化学药物以及中药中的多种成分尽管在临床中疗效显著,但其不良味道如较浓的苦味,使得患者依从性较差,在临床应用尤其是儿科的临床应用中受到诸多限制。目前已上市的儿童口服药物大多为溶液剂、混悬剂和咀嚼片。

       部分化学药物以及中药中的多种成分尽管在临床中疗效显著,但其不良味道如较浓的苦味,使得患者依从性较差,在临床应用尤其是儿科的临床应用中受到诸多限制。目前已上市的儿童口服药物大多为溶液剂、混悬剂和咀嚼片。但无论是何种剂型,不良口味仍然是成功开发儿科用药需要克服的主要障碍。因适口性问题导致儿童用药依从率较低。因此,掩盖药物的不良味道,提高适口性成为该类药物亟待解决的问题。

       近年来,各种技术已成功应用于药品的掩味,主要分为3大类:(1)加入矫味剂如甜味剂、芳香剂或苦味阻滞剂,但对较苦药物掩味效果不理想;(2)建立物理屏障:如包衣技术,但难以适用于液体制剂;(3)分子水平掩味:一些聚合物材料可通过自身特性来包合苦味分子、形成微囊或微球以及离子交换加载药物等方式降低苦味。因此,研究者逐渐聚焦于从分子水平上利用聚合物材料对苦味药物进行掩味,这种掩味方式对液体制剂尤其是中药汤剂以及儿童口服液体制剂掩味效果良好。

部分应用掩味聚合物的上市制剂

       掩味聚合物材料的分类

       1. pH依赖性聚合物

       pH依赖性聚合物是一种由聚甲基丙烯酸酯聚合而成,具有可电离的官能团,在不同pH下溶解性不同。由于唾液与胃肠道的pH存在差异,利用这一原理,pH依赖性聚合物可以掩蔽某种药物的苦味。根据所带电荷种类的不同,pH依赖性聚合物可分为阳离子聚合物、阴离子聚合物以及中性(非离子)聚合物。

       阳离子聚甲基丙烯酸酯:阳离子聚合物可溶于胃液和弱酸性缓冲溶液中。用于苦味掩蔽的具有pH依赖性溶解度的最常见聚合物之一是Eudragit®E,它是一种基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。通过热熔挤出(HME)技术在不同的药物-聚合物用量比下用Eudradit®EPO包覆甲芬那酸,并将其成功制备成具有良好脆性和崩解时间的口腔崩解片(ODT),电子舌结果显示该ODT在唾液中释放减少,与原药物相比提高了苦味掩蔽效果和溶解度。

       阴离子聚甲基丙烯酸酯:阴离子聚合物(Eudradit®L和Eudradit®S)以甲基丙烯酸为官能团,也被用于苦味的掩蔽过程。这些聚合物在pH较低的胃中不溶解,但会溶于pH较高的小肠,并在肠道中进一步靶向释放药物,保护药物不因酸性pH或胃酶而降解,使胃免受刺激性药物的影响。一项研究中通过HME技术,以4种阳离子药物普萘洛尔、苯海拉明、CTRZ和VRP为苦模型药物,以甲基丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit®L100和Acryl-EZE®)为阴离子聚合物,得出挤出药物的味觉掩蔽效果明显高于原药物。

       中性聚甲基丙烯酸酯:中性聚甲基丙烯酸酯是一种不溶性的药物载体,被用于药物缓释制剂。在一项研究中,采用溶剂蒸发法,制备出Eudradit®RL100包覆的头孢呋辛酯微球,可有效掩盖药物的苦味。

常用的pH依赖性聚合物材料

       2. 纤维素醚类

       2.1水溶性纤维素醚类

       多种水溶性纤维素醚类聚合物已大规模应用于制药领域,并已用于苦味掩蔽的应用。常用的水溶性纤维素醚类聚合物包括甲基纤维素(MC),羟丙基纤维素(HPC),羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)和微晶纤维素(MCC)等。采用湿法制粒法制备含有MCC和阿斯巴甜的昂丹司琼味觉掩蔽ODT,优化后的处方显示出更好的口感。体内结果显示,其12s内在口腔中完全崩解,与市售的参比制剂Zofer MD8相比,具有相似的生物等效性。

       2.2水不溶性纤维素醚类

       用于商业制药的水不溶性聚合物通过控制流体进入的速率,主要被用来控制药物的释放,同时也被用于药物的苦味掩蔽。常用的水不溶性纤维素醚类聚合物为乙基纤维素(EC)。使用水不溶性聚合物进行味觉掩蔽的总体目标是防止药物在口腔中溶解,同时在吞咽后能在胃中快速释放。所以,为了提高药物释放速率,可将水不溶性聚合物与水溶性聚合物混合。将拉呋替丁与不同比例的EC和HPMC混合,制备出的共混物具有苦味掩蔽作用和适当的释放时间。

常用的纤维素醚类等水溶性材料

       3. 离子交换树脂

       离子交换树脂是一种不溶于水、含有酸性或碱性官能团的高分子聚合物,其主要通过静电作用对药物进行加载或释放。根据交换官能团的离子性质和结合强度,离子交换树脂可分为强酸阳离子树脂、弱酸阳离子树脂、强碱阴离子树脂和弱碱阴离子树脂四种类型。由于口腔唾液中没有足够的离子进行交换,因此与离子交换树脂复合的苦味药物不会在口腔中溶解产生苦味。进入胃肠道后,胃肠道中存在的大量离子会从离子交换树脂中置换药物使得药物快速释放。药物与离子交换树脂形成的复合物有液体混悬剂、颗粒剂和片剂等多种口服制剂形式。离子交换树脂用于味觉掩蔽应用的优点之一是将药物重组,并结合到各种固体剂型和混悬液中。进行离子交换树脂的选择时,需要综合考虑离子交换树脂的结合能力、粒径、孔隙率和药物的离子特性等。将克拉霉素和弱酸性阳离子交换树脂Indion®234开发成一种苦味掩蔽型共轭亚油酸树脂,体外测试显示其在模拟唾液中稳定,在胃液中3h内释放,所有的批次都显示出完全的苦味掩蔽效果。

几种常用的药物离子交换树脂

       4. 多糖及相关聚合物

       壳聚糖(CS)是一种阳离子聚合物,通过甲壳素的脱乙酰化得到,具有良好的生物相容性及可降解性,在医药领域应用广泛。CS在中性和碱性条件下几乎不溶解,但溶于稀酸。这种两性的理化性能使得CS在中性的口腔环境下几乎不溶解,但在胃酸环境下会溶解释放药物,由此达到对所包载苦味物质进行矫掩味的目的。

       海藻酸钠是一种天然多糖高分子材料,无毒无刺激,具有良好的生物相容性。海藻酸钠可通过与二价钙离子交联,形成不溶于水且韧性良好的凝胶,实现对苦味药物的完全包封。

       环糊精(CD)是一种环状低聚糖,分子具有疏水性空腔及亲水性外部,对食物、饮料以及药物中多种苦味成分具有掩味作用。其中,β-环糊精(β-CD)最常用于苦味掩盖,其可优先与芳香环形成包合物,常单独使用或与其他聚合物联用以掩盖药物的苦味。CD与苦味物质形成的包合物,在口腔中几乎不溶,且包合物的外表面往往具有很强的水化作用,这可以减少该包合物对味蕾受体的附着,从而降低药物的苦味;CD也可通过与味觉细胞的磷脂等成分相互作用,抑制苦味受体功能而降低苦味感知。

       口服制剂中的药物大多具有苦味,味觉是开发药物产品的主要障碍,特别是对儿科患者来说。聚合物材料通过包衣、微囊或形成胶束建立物理屏障、将苦味分子包载到疏水空腔中或是通过静电作用加载药物等方式,减少苦味药物在口腔内与受体相接触以达到掩味目的,是一种有前景的掩味材料。然而,目前尚无普遍的味觉掩蔽方法,在许多情况下,可能需要结合其他掩味技术如矫味剂以及包衣等联合使用,弥补单一掩味方式导致的不足,达到更好的掩味效果。

       参考文献:

       [1]吕白,王彬彬,杨国宝,高春生,韩翠艳. 药物掩味用聚合物研究进展[J]. 国际药学研究杂志,2020,47(11):922-927.

       [2]许雅琪,叶军,高越,高丽丽,刘玉玲,杨艳芳. 口服制剂中苦味物质矫掩味的高分子材料概述[J]. 中国药师,2021,24(01):132-138.

       作者简介:沙罗,中药研发工作者,现就职于国内某大型药物研发公司,致力于中药新药的研究开发。

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