血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要、可改变的危险因素。目前研究表明，尽管经他汀类药物治疗后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至指南推荐水平，但仍有40%的患者存在残余心血管风险。近年来，降脂治疗的研究进展迅速，除了目前临床中使用较多的他汀类药物和依折麦布，前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）、载脂蛋白C3（APOC3）和ω-3脂肪酸等在降脂方面表现出良好的效果，是降脂治疗领域的新兴靶点。此外，随着生物技术的发展，单克隆抗体、小分子干扰 RNA（siRNA）和胆固醇疫 苗的研究使得新型降脂药的形式变得多样化，且呈现出良好的疗效。

       1、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）

       体内 PCSK9 具有升高血浆 LDL-C 水平的作用，其机制是PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，并将 LDLR 转移至溶酶体内破坏，防止LDLR 再循环到肝细胞表面，增加LDLR的降解，从而升高循环中LDL-C 水平。目前可用的PCSK9单克隆抗体包括依洛尤单抗（Evolocumab）和阿利西尤单抗（Alirocumab）。

       HUYGENS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床试验，共纳入161例接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，按照1：1比例随机分为依洛尤单抗组（每月皮下注射依洛尤单抗420 mg）和安慰剂组（每月皮下注射相匹配的安慰剂），采用光学相干层析成像（OCT）评估冠状动脉粥样硬化斑块表型，研究时间为50周，结果证实在他汀类药物治疗基础上早期联合PCSK9抑制剂可稳定NSTEMI患者易损斑块、降低斑块破裂发生风险、强化降脂效果。ODYSSEY 纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）研究是一项随机、双盲、安慰剂平行对照的3期研究，主要评估PCSK9抑制剂阿利珠单抗对成年HoFH患者LDL-C的治疗效果及安全性，共纳入69例患者，按照2：1比例随机分为阿利珠单抗组和安慰剂组，结果显示，安慰剂组平均基线LDL-C为259.6 mg/dl、阿利珠单抗组为295.0 mg/dl，治疗第12周，与安慰剂组相比，阿利珠单抗组LDL-C较基线下降百分比的最小平均差值为-35.6%，该研究使PCSK9抑制剂的适应证得到了扩展，表明在他汀类药物治疗基础上联合PCSK9抑制剂可有效降低LDL-C 水平。

       目前，充分使用他汀类药物仍然是 PCSK9 抑制剂启用的前提。PCSK9 单克隆抗体可在他汀治疗的基础上将LDL-C降至更低水平，并明显增加心血管获益，药物相关副作用少。基于多项循证医学研究，我国及欧美的血脂指南或共识均对PCSK9抑制剂进行了推荐。

       2、鱼油制剂

       鱼油中含有的Omega-3不饱和脂肪酸是人体必需脂肪酸，对维持机体健康非常重要。尽管Omega-3不饱和脂肪酸的研究已有50年之久，但鱼油制剂联合他汀类药物能否降低心血管事件发生率仍存在不同观点。从MARINE研究及REDUCE-IT研究中发现，高纯度鱼油制剂二十碳五烯酸乙酯（IPE）除了降低三酰甘油（TG）外，还对总胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）具有降低作用，且不增加LDL-C。结果表明，在他汀类药物治疗基础上联合IPE可使低衰减斑块（不稳定斑块）体积缩小17%，缩小高三酰甘油血症患者的冠状动脉斑块。在一项评估高三酰甘油血症、高CVD风险患者使用鱼油衍生物Epanova来降低他汀类药物残留风险的随机、双盲、安慰剂对照研究中结果表明，在接受ω -3脂肪酸治疗的患者中，二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸最高三分位数与高心血管风险无益也无害。目前，高纯度鱼油制剂—Vascepa中国临床三期研究是一项为期12周的多中心、安慰剂对照、随机化、双盲研究，旨在评估IPE治疗严重高三酰甘油血症（空腹TG 水平为500~2 000 mg/dl）的效果及安全性，共纳入373例患者，结果显示，Vascepa可有效降低高三酰甘油血症患者TG 水平，且具有良好的安全性和耐受性，与Vascepa全球临床三期MARINE研究结果相似。

       最新指南推荐，针对ASCVD高危（糖尿病、中重度慢性肾 脏病、致命心血管疾病10年风险≥ 5%）患者，尽管采取了他汀类药物治疗和生活方式干预，但TG仍＞ 1.5 mmol/L（135 mg/dl）者，可考虑他汀类药物联合Omega-3多不饱和脂肪酸。鱼油制剂具有良好的应用前景，能降低TG，有降低残余心血管风险，但鱼油制剂联合他汀类药物能否降低心血管事件发生率仍存在争议。

       3、新型生物靶向降脂药物

       重组人血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）单抗Evinacumab属于血管内皮生长素家族成员，由肝 脏合成、分泌，是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶抑制剂，可抑制极低密度脂蛋白（VLDL）和TG的清除，直接激活脂肪细胞的脂肪分解。Evinacumab是一种全人源靶向ANGPTL3的IgG4亚型单克隆抗体，可减少ANGPTL3含量，引起VLDL合成减少，促进脂蛋白脂肪酶等活性增强，进而降低LDL、TG含量。研究发现，Evinacumab可以通过抑制ANGPTL3而降低TG和其他脂质。 HoFH研究是一项双盲、安慰剂对照、 3期临床试验，纳入65例接受稳定降脂治疗的HoFH患者，以2：1比例随机分为Evinacumab组和安慰剂组，患者每4周静脉输注Evinacumab或安慰剂，治疗持续24周，结果发现治疗24周时， Evinacumab组患者LDL-C 水平较基线下降47.1%，而安慰剂组患者LDL-C 水平较基线上升1.9%，两组不良反应相似。美国食品药品监督管理局首次批准Evinacumab作为降低LDL-C的辅助治疗，可用于成人HoFH、2岁及以上HoFH患儿。

       APOC3 是脂蛋白代谢的关键调节因子，主要通过抑制脂蛋白脂肪酶活性以及直接抑制肝 脏对血浆中富含 TG 的脂蛋白的摄取来升高 TG 和其他致动脉粥样硬化脂蛋白的水平。目前临床上尚无APOC3单克隆抗体。

       Inclisiran是一种小分子干扰RNA，可抑制PCSK9合成。ORION-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，旨在评估不同剂量Inclisiran的有效性、安全性和耐受性，结果显示，注射后1年，单次给药组和两次给药组患者LDL - C水平平均下降29.5%~38.7%和29.9%~46.4%，且两次给药组中Inlisiran钠300 mg亚组的LDL-C平均降幅最高，单次给药组和两次给药组患者不良事件发生率相似。 Inclisiran于2021年7月在我国完成首针注射，目前尚缺乏Inclisiran的CVD获益临床证据，正在进行的ORION-2、3、4、8、16、18研究及VICTORION-INITIATE研究将进一步评估Inclisiran的有效性、耐药性、安全性，这将提供一种新的方法来降低LDL-C。

       靶向PCSK9的疫 苗由模拟蛋白N端抗原决定簇的多肽组成，可辅助刺激机体自身抗体针对PCSK9的免疫应答，以诱导机体产生PCSK9抗体的方式阻断PCSK9与LDL受体的作用，进而达到降低血浆胆固醇的作用，有效期长达1年。动物实验结果显示，胆固醇疫 苗组小鼠TC 水平下降53%，动脉粥样硬化相关血管损伤减少64%，血管炎症标志物水平降低21%~28%，提示胆固醇疫 苗可通过调节胆固醇逆向转运、抑制炎症细胞浸润和细胞凋亡而延缓动脉粥样硬化进展，能明显降低小鼠TC和LDL-C，明显缩小病变面积，促进斑块稳定。 AFF012研究主要评估两种疫 苗（ AT04A和AT06A）的安全性、免疫原性和降低LDL-C的活性，该研究是一项单盲、单中心、随机、安慰剂对照、平行的Ⅰ期临床试验，共纳入72名健康受试者，结果显示，AT04A和AT06A均安全，具有免疫原性，但仅AT04A能有效降低LDL-C活性，因此，胆固醇疫 苗用于临床还需要更多的临床证据支持。

       参考资料：

       [1]黎嘉雯, 赵雪燕.血脂异常治疗的新靶点和新型降脂药物[J]. 中华心血管病杂志, 2022, 50(2):200-204. DOI: 10.3760/cma.j.cn112148-20210407-00313.

       [2]任园园,程功,冯盼盼,等.血脂异常治疗进展:新型药物及新观点[J].实用心脑肺血管病杂志,2022,30（4）:1-7.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。