系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种发病机制尚不明确的慢性自身免疫性疾病，可导致全身多个器官受累，主要包括肾 脏、关节、神经系统和血液系统等。贝利尤单抗（Belimumab）是一种全人源免疫球蛋白单克隆抗体，能够与可溶性 B淋巴细胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）结合并抑制其生物活性。目前，贝利尤单抗静脉用制剂及皮下用制剂被批准用于年龄大于18 岁的活动性自身抗体阳性 SLE 患者的治疗，而美国、欧盟、巴西、中国、日本和俄罗斯等国家已批准在5岁以下的儿童患者中静脉使用贝利尤单抗。2020年，贝利尤单抗还成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个用于治疗成人活动性狼疮性肾炎（Lupus nephritis，LN）的药物。

       B细胞及 BLyS 在SLE发病机制中的作用

       研究发现，遗传、激素、环境以及免疫系统的异常等因素都参与了SLE 的发生发展，而细胞损伤和体液免疫的异常在其中起着关键性作用。T淋巴细胞紊乱、B淋巴细胞异常活化，导致多种自身抗体产生，形成免疫复合物沉积在器官和组织中，导致机体发生各种炎症和细胞损伤，最终造成受累器官的损害。大量研究表明，B 淋巴细胞过度反应参与SLE 的发病机制，其主要通过自身抗体形成、抗原呈递及细胞因子异常产生导致SLE 的发生。目前已在 SLE 患者中鉴定出180 种自身抗体，大部分是高亲和力 IgG 抗体，包括与疾病活动度相关的抗双链DNA、与诊断相关的抗Sm抗体。B细胞除产生自身抗体外，还能提呈自身抗原激活T细胞，产生促炎因子和趋化因子加强自身免疫反应，并抑制Treg细胞功能。对SLE 患者的基因研究也发现易感基因位点大量富集在B细胞相关信号通路。

       BLyS 是一种肿瘤坏死因子超家族的可溶性配体，是B淋巴细胞分化、体内平衡和选择的重要因素。BLyS可与三种受体结合，包括 BLyS 受体 3（BR3，也称为BLYS-R）、跨膜激活剂和钙调节剂以及亲环蛋白配体相互作用物（TACI）、B 淋巴细胞成熟抗原（BCMA）。BLyS 是 BR3 的唯一配体，而 TACI 和 BCMA 可与 BLyS或增殖诱导配体（APRIL）结合。通过BR3进行的 BLyS信号传导可以使未成熟B淋巴细胞进一步分化并转化为初始成熟B淋巴细胞，而TACI和BCMA与 APRIL的相互作用在新生浆细胞的存活中发挥着重要作用。SLE 患者在自身抗原的刺激下，BLyS 水平升高，从而进一步促使自身反应性 B 细胞的存活以及自身抗体的产生。研究表明，与SLE相关的BLyS基因位点TNFSF13B突变后，形成的转录本不被相应微小RNA 抑制，使得可溶性BLyS产生增加，促进B细胞活化并最终导致体液免疫反应增强。SLE中BLyS主要由单核巨噬细胞、树突状细胞和活化T细胞产生。SLE 患者中增加的干扰素α、干扰素γ能促进树突状细胞和巨噬细胞产生BLyS，另外雌激素也能上调 BLyS 的表达。

       SLE 患者外周血中BLyS高于健康人，且与自身抗体如抗双链 DNA、抗组蛋白抗体水平相关。在狼疮模型NZBWF1和 MRL-lpr /lpr 小鼠中，外周血BLyS水平随着疾病进展而升高。BLyS对SLE 的发生发展十分重要。BLyS转基因小鼠外周B细胞和效应 T 细胞数量增加，且表现出 SLE 特征：循环中出现大量免疫复合物和抗核抗体，肾 脏中出现抗体沉积。此外，BLYS-B6. Sle1和BLYS-B6. Nba2 转基因鼠3月龄便出现严重肾 脏损伤，时间显著早于对照组。在SLE 动物模型中的实践提示抗BLyS治疗有效。BXSB小鼠中使用BLYS-RIgG4 蛋白阻断BLyS后，小鼠外周血中BLyS 降低，B细胞减少，治疗15周后观察到蛋白尿减少，肾 脏病理损伤减轻，生存期延长。在敲除BLYS基因的NZM. BLYS-/-小鼠中也观察到类似结果。

       贝利尤单克隆抗体与SLE

       由于 BLyS 参与 B 细胞介导的自身免疫性疾病，中和 BLyS 可能是治疗此类疾病的新方法。早在2003年，就有学者使用噬菌体展示技术和高通量测序技术筛选针对人 BLyS 的抗体，结果发现 lymphostat-B ( 即贝利尤单克隆抗体) 能够在体外有效抑制人BLyS 诱导的脾 B细胞数量增加，在小鼠和食蟹猴动物模型也证实该抗体可以高亲和力结合 BLyS 并阻断BLyS的生物学活性。2011 年3月，美国 FDA 批准贝利尤单克隆抗体上市，用于治疗血清学阳性的成年 SLE患者。贝利尤单抗是一种全人源重组 IgG1γ单克隆抗体，能够与可溶性 BLyS 结合并阻断 BLyS 与其细胞受体之间的相互作用，从而抑制 B 细胞（包括自身反应性 B 细胞）的存活并减少B 细胞分化为产生免疫球蛋白的浆细胞，减少免疫复合物的沉积，同时记忆 B 细胞和 T 细胞群没有减少，对机体免疫功能的影响较小，从而成为第一个被 FDA 获批用于治疗 SLE的生物制剂。

       研究表明，贝利尤单抗1 mg/kg、10 mg/kg 静脉滴注，200 mg皮下注射疗效 (去除安慰剂效应后) 在治疗第52周分别为6.8%、11.8%、14.8%。200 mg 皮下注射疗效稍优于10 mg/kg 静脉滴注的疗效；200 mg 皮下注射一周1次给药较10 mg/kg静脉滴注4周1次给药具有更高的稳态谷浓度，但稳态谷浓度与疗效的相关性分析需进一步增加临床研究药代动力学与药效动力学数据后方能进一步探索。在给药前要适当给予预防性用药，以预防输液反应和药物过敏反应。目前，对于贝利尤单抗与其他药物合并用药的物理或生化相容性研究尚未开展，因此不建议将本品与其他药物同时经同一静脉给药。

       贝利尤单抗联合标准方案治疗能有效降低SLE患者的疾病活动度，减少激素用量，降低疾病的复发风险，且能够改善LN患者的肾 脏功能及预后。B细胞靶向治疗近年来为SLE 的治疗提供了一种全新的选择，而贝利尤单抗作为第一个获批用于治疗 SLE 的生物制剂，其表现出的良好疗效及安全性为 SLE 患者实现长期小剂量激素甚至零激素疾病缓解提供了一个极具前景的选择。不过，对于一些严重不良事件及长期不良反应、停药后的疾病活动情况以及与其他生物制剂如利妥昔单抗等药物联用是否能获得更好疗效及安全性如何，仍需要通过更长期的研究来评估。

       参考资料

       [1]廖玉芳,谢彤.贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮的研究进展[J].当代医药论丛,2023,(第15期).

       [2]杨庆玲,夏光涛.贝利尤单抗在系统性红斑狼疮治疗中的新进展[J].世界临床药物,2022,43(01):15-18.

       [3]贺成美,张奉春.贝利尤单克隆抗体:治疗系统性红斑狼疮的新型靶向药物[J].协和医学杂志,2020,11(02):130-134.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。