2024年1月，国知局发文，宣告阿昔替尼晶型专利（ZL201310662484.1）全部维持，美阿沙坦钾晶型专利（ZL201380005090.7）部分无效。具体来看，美阿沙坦钾涉案晶型专利的权利要求1-3、6-11因为无创造性而宣告无效。

       本文通过简介这两个药物的相关药物背景及主要专利情况，以及涉案晶型专利无效案及相关争议焦点，通过结合案例的形式浅析晶型无效的主要理由和依据，探讨专利权人和无效请求人各自的举证责任要点，以期为行业提供思考。

表1. 1月涉案晶型专利无效案简介，来源：国知局专利检索平台

01

阿昔替尼

       1 药物简介

       阿昔替尼（Axitinib）是由辉瑞研发的一种小分子药物，目前该药物最高研发阶段为批准上市，用于治疗肾细胞癌。

       统计数据显示，全球范围内约有43万例新发肾癌病例，肾细胞癌患者占绝大多数（90%）。

图1. 各大洲的肾癌发病率及病例数量，参考文献：doi: 10.1016/j.eururo.2022.08.019. Epub 2022 Sep 10. PMID: 36100483.

       阿昔替尼主要国家注册情况：

       美国2012-01-27；日本2012-06-29；欧盟2012-09-03；中国2015-04-29

       中国具体注册及竞品情况：

       【原研情况】2015年4月29日，阿昔替尼获得NMPA批准，由Pfizer Europe Ma Eeig销售，商品名为英立达?。

       【仿制情况】1家按照4类注册申报，并于2021年5月19日批准上市，厂家是山东新时代药业。截止2024年1月，另有1家是按照4类注册申报，并于2023年12月14日提交上市申请，厂家是成都苑东。

       阿昔替尼市场表现：阿昔替尼2013至2022年，共计为辉瑞带来约55亿美元的收入，并且2021、2022年该产品维持10亿美元以上的销售数据。

图2. 阿昔替尼市场销售情况，数据来源：辉瑞历年年报

       2 涉案专利简介

       涉案专利是阿昔替尼的晶型专利，专利权人是辉瑞，理论于2028年3月25日到期。

表2. 阿昔替尼涉案晶型专利情况，参考来源：中国上市药品专利登记平台

       3 涉案晶型专利无效案

       （1）案件概要

       涉案专利：ZL201310662484.1

       无效请求人：刘庆才

       被请求人：辉瑞

       无效宣告请求日：2023年6月6日

       决定日: 2024年1月10日

       决定号：564768

       法律依据：专利法第22条第3款，第26条第3、4款，专利法实施细则第20条第1款。

       无效决定：全部维持。

       后续救济措施：当事人对本决定不服的，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。

       （2）案件梳理及简要分析

       本文主要从涉案专利审查文本、无效请求人的理由及审查简要过程及结论进行梳理。

表3. 阿昔替尼涉案晶型专利无效案情况，参考来源：无效决定564768

       主要决定要点：对于已知药物化合物的晶型权利要求而言，因成晶是药物研发过程中最为常规的研究手段，因此判断其是否具备创造性，通常需要考察其是否产生了预料不到的技术效果。如果请求人提供的证据不足以证明权利要求所保护晶型的技术效果是本领域技术人员可以预料得到的，则其认为该晶型权利要求不具备创造性的无效理由不成立。

02

美阿沙坦钾

       1 药物简介

       美阿沙坦钾（又名：阿齐沙坦酯钾盐）是由武田（Takeda）研发的一种小分子AT1拮抗剂药物，目前该药物最高研发阶段为批准上市，在国内批准用于治疗原发性高血压。

       美阿沙坦钾本身是一种前体药物，在进入人体之后会迅速水解，释放出阿齐沙坦发挥降压作用。

图3. 美阿沙坦钾结构式，来源：药渡数据

       2 涉案专利简介

       涉案专利的专利权人是东阳光药业，并非本产品原研武田申请的专利，也并无公开交易显示涉案专利转让给武田。从侧面可知，仿制晶型专利策略也可通过开发新晶型，从而突破原研晶型专利壁垒。

表4. 美阿沙坦钾涉案晶型专利情况，参考来源：国知局、欧专局、OB等

       3 涉案晶型专利无效案

       （1）案件概要

       涉案专利：ZL201380005090.7

       无效请求人：刘元芬

       被请求人：东阳光

       无效宣告请求日：2023年6月7日

       决定日: 2024年1月3日

       决定号：565701

       法律依据：专利法第22条3款（创造性条款）

       决定类型：宣告专利权部分无效（宣告201380005090.7号发明专利的权利要求1-3、6-11无效，在权利要求4和5的基础上维持该专利权有效。）

       后续救济措施：当事人对本决定不服的，自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。

       （2）案件梳理及简要分析

       本文主要从涉案专利审查文本、无效请求人的理由及审查简要过程及结论进行梳理。

表5. 美阿沙坦钾涉案晶型专利无效案情况，参考来源：无效决定565701

       决定要点：涉案专利保护已知化合物的晶体，由于本领域技术人员有动机在该已知化合物的基础上进步研究其晶体，因此，如果没有证据表明涉案专利保护的晶体产生了预料不到的技术效果，则所述晶体不具备创造性。

03

思考与探讨

       1 晶型无效案件中，无效请求人举证“无创造性”的责任重点落在哪里？

       （1）无效请求人举证重点落在技术效果可预料。如果请求人提供的证据不足以证明权利要求所保护晶型的技术效果是本领域技术人员可以预料得到的，则其认为该晶型权利要求不具备创造性的无效理由不成立。

       （2）从阿昔替尼晶型无效案全部维持来看，无效请求人提供的证据未给出足够的经验教导如何提高阿昔替尼的光化学稳定性（技术效果）。也就是说，基于现有证据可以认为，本专利保护的晶型相对于无效请求人提交的证据取得了预料不到的技术效果。

       2 晶型无效案件中，专利权人举证“有创造性”的责任重点落在哪里？

       （1）专利权人举证重点落在技术效果不可预料。药物的多晶型现象是已知的，且在有机药物化合物中广泛存在。对药物化合物进行晶体学研究是药物研究的重要内容。若无法证实本专利的晶型相比于现有技术产生了更优的用途或者效果，则只能认为至多是提供了一种新晶型。

       （2）从美阿沙坦钾晶型被判无创造性来看，专利权人无法证实本专利的美阿沙坦钾相比于现有技术产生了更优的用途或者效果。具体来看，从说明书记载角度，除了溶解性、熔点、储存稳定性外的其他效果，说明书中未记载具体的实验数据，而且上述声称所具有的技术效果并非针对特定的晶型而言，并不能以此作为证明权利要求保护的晶型相对于证据提供的晶体具有更好的技术效果的基础；从专利权人提交的反证来看，如果提交的证据属于一般研发规律，比如，稳定晶型较亚稳定晶型具有更高的熔点及更小的溶解度这类，则不认可涉案专利取得了预料不到的技术效果。

       【附图】

阿昔替尼晶型专利ZL201310662484.1无效决定564768；无效决定首页；来源：国知局

美阿沙坦钾晶型专利ZL201310662484.1无效决定565701; 无效决定首页;数据来源：国知局

       参考资料：

       1、专利信息：国知局专利检索平台、欧专局、OB、中国上市药品专利登记平台

       2、注册/临床信息：NMPA、CDE、中国临床试验登记与信息公示平台

       3、阿昔替尼晶型专利ZL201310662484.1无效决定564768

       4、美阿沙坦钾晶型专利ZL201310662484.1无效决定565701

       5、Bukavina L, Bensalah K, Bray F, et al. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma: 2022 Update. Eur Urol. 2022 Nov;82(5):529-542. doi: 10.1016/j.eururo.2022.08.019. Epub 2022 Sep 10. PMID: 36100483.