建立评估模型判断合成生物学项目离产业化有多远

合成生物学是一门通过设计、改造或重构生物系统（如基因、代谢通路、细胞等）来赋予其新功能的交叉学科，其核心是将工程学理念引入生物学，构建“设计-构建-测试-学习”的闭环，开发可预测、可编程的生物系统。自21世纪初以来，基因编辑技术迭代发展、DNA合成成本断崖式下降和大量的自动化平台公司建立与发展，促使合成生物学项目从实验室到产业化。合成生物学项目2023年全球市场规模超200亿美元，中国占比近15%，年均增长率超过20%。技术突破与产业需求共同驱动了合成生物学项目多样化发展。

合成生物学项目通过绿色制造路径替代传统高污染、高耗能产业方面日益显示出优势。弈柯莱生物生物合成四氟吡啶项目，替代传统需使用氰化物的化学法，反应步骤从8步缩短至3步，废水排放减少90%。蓝晶微生物的没药醇，作为高端香料，替代德国德之馨。昌进生物的乳清蛋白可以替代进口乳清粉、微构工场与蓝晶微生物的PHA，作为可降解塑料，替代石化不可降解塑料。

合成生物学项目在解决资源短缺、效率提升方面效果显著。中科院青岛能源所的β-榄香烯（抗癌药物）技术，将生产周期从植物种植提取工艺的3年压缩至微生物合成的7天；华熙生物人参皂苷项目，通过改造酵母菌合成生产，成本降低至传统植物提取工艺的1/5，纯度提升至98%。

合成生物学项目在解决环境污染，推动碳中和也有应用落地。凯赛生物蛋白饲料项目，利用秸秆纤维素合成单细胞蛋白饲料，每吨产品可减少2.5吨CO2的排放；首钢朗泽工业废气回收项目，实现以CO₂为原料，通过微生物转化为乙醇，现实年产5万吨甲醇的规模化量产。

合成生物学项目在医疗健康中潜力也巨大。Amyris酵母合成的青蒿素，用于治疗间日疟，耐氯喹的重症恶性疟和脑型疟；浙江医药发酵生产的β-胡萝卜素，有保护视力、增强免疫力、促进生长发育以及维持皮肤健康的功效。

尽管合成生物学发展前景广阔，有“万物皆可合成生物”之势，但目前来看，合成生物学项目仍面临多重挑战，技术层面，基因回路稳定性不足、代谢通路效率低；生产层面，工艺放大后的成本失控，产物分离纯化难度高；商业层面，与传统化学法的成本竞争、市场接受度不足。这些问题构成合成生物学项目从实验室到工厂的“死亡之谷”。

那么如何判断合成生物学项目离产业化有多远？

笔者认为，合成生物学项目的产业化进程需考虑技术可行性、生产可控性、商业合理性三个方面，可以在这三个维度下设立独立的核心指标，尝试性地构建量化评估模型来判断合成生物学项目离产业化有多远。

一、技术可行性维度

技术可行性维度，也指技术的成熟性，即从“能用”到“好用”的跨越。包括改造菌株的稳定性与发酵工艺的可行性两个方面。
合成生物学的核心是“细胞工厂”，但突变可能使编辑的目的基因在传代中失活，代谢负担与原有代谢失衡导致菌种性能衰退。Zymergen公司产油酵母项目，最初实验室阶段产油率达30%，但在连续传代50次后产油率下降至5%，最终因改造菌株稳定性不足而项目失败。后来采用“基因组安全港”技术，结合适应性进化筛选，使菌株稳定性提升至200代以上而项目成功。

在改造菌株的稳定性方面，可以考虑设立传代稳定性（Passage Stability, PS）与遗传漂变率（Genetic Drift Rate, GDR）两个量化指标。将传代稳定性（PS）定义为连续传n代后目标产物产率下降率；遗传漂变率（GDR）定义为工程菌基因组非目标突变频率。并根据具体项目的特点设定标准，如建议PS小于10%，GDR小于1e-6/代。如前文中Zymergen公司产油酵母最初的PS达83%时项目失败，而后PS控制在8%左右项目成功。
可行性的另一方面包括技术方案放大的稳定性。实验室小试设备与产业化大发酵罐的环境差异极大，溶氧量、剪切力、补料策略等因素均影响产物表达。上海某企业微生物合成虾青素项目，在小发酵罐时产率达2g/L，放大至工业10吨罐放大过程中，最初因溶氧、补料分布不均触发乙酸合成途径，抑制目标产物，导致产率不足0.5g/L而失败。后来通过计算流体力学模拟优化罐体结构，对发酵罐体及搅拌进行改造，并采用在线溶氧探头动态调节补料策略，使产率提升至1.8g/L。

在发酵工艺的可行性方面，验证设备的温度均一性，传质传热均一性，计算及控制线性速率外，可以考虑设立溶氧控制精度（DO Control, DOC）与碳源转化率（Carbon Conversion Rate, CCR）两个量化指标。并将溶氧控制精度（DOC）定义为DO的波动范围，碳源转化率（CCR）定义为起始碳源到目标产物的转化率。并根据具体项目的特点设定标准，如建议DOC在±5%以内判定为优。如前文中微生物合成虾青素项目，最初触发乙酸合成的原因是10吨罐搅拌死角导致DOC大于±30%，采用多层径向流搅拌桨后，DOC优化至±4%。

二、生产可控性维度

生产可控性维度，也指产业规模化，即从“克级”到“吨级”的质变。包括工艺放大参数化与产品纯化可行性两个方面。
从实验室到中试再到量产，需建立可控的数学模型，但放大过程是非线性的，这常导致项目失败。华恒生物丙氨酸项目，实验室使用50L罐时通过pH7.0均质控制实现高产，在放大至1000L罐时因未考虑非均质体系的pH梯度分布，导致局部过酸引发产物结晶堵塞管路；乳酸积累触发菌体应激反应。之后开发“分段调控”模型：前24小时维持pH7.0促进菌体生长；24小时后梯度降低pH至6.5诱导产物合成，最终解决。

在工艺放大参数化方面，可以考虑设立体积氧传质系数（kLa）下降率与代谢热移除效率（Heat Removal Efficiency, HRE）两个量化指标，计算放大后kLa下降率与代谢热移除效率（HRE）。并根据具体项目的特点设定标准，如建议KLa下降率大于20%时，需要更换搅拌或者改变搅拌电机甚至改造发酵罐体；HRE小于500W/m3时，需要考虑增强冷热交换。如前文华恒生物丙氨酸项目，最初1000L罐的kLa下降率为35%，导致溶氧不足触发乳酸积累。而后通过更换搅拌，改造发酵罐体，优化转速至220 rpm，kLa仅下降18%。凯赛生物长链二元酸项目，采用外循环冷却系统，HRE达到800 W/m3，满足了放大后菌体热应激问题，12万吨级工厂单罐批次成功率达99%。

可控性的另一方面包括下游分离方案的实践性与分离成本的可控性。合成生物学有些项目下游分离成本可以占生产总成本的60%以上，尤其对如低浓度的酶制剂。诺维信纤维素酶项目，最初因发酵液粘度高无法直接过滤，需添加高价絮凝剂，且无法高效去除宿主细胞蛋白残留，导致产品纯度不达标而项目失败。后改用自分泌疏水肽标签（HP-tag），通过基因编辑使酶蛋白C端连接疏水肽段，发酵后通入氮气形成泡沫，使酶自动吸附至气液界面，刮取泡沫即可获得纯度大于95%的产品，节省离心、层析等步骤成本，使纯化成本降低40%。

在产品纯化可行性方面，可以考虑设立产物浓度（Product Titer, PT）与单位纯化成本（Purification Cost, PC）两个量化指标。产物浓度（PT）指发酵液目标产物的浓度；单位纯化成本（PC）指每单位产物的分离成本。并根据具体项目的特点设定标准，如建议PT大于10g/L；PC小于50美元/kg。前文终诺维信纤维素酶项目，最初PT仅8g/L，传统离心加层析工艺使PC高达120美元/kg，所以项目失败。而后引入自分泌疏水肽标签（HP-tag）泡沫分离技术，PT提升至25g/L，PC降至45美元/kg后项目成功。

三、商业合理性维度

商业合理性维度，也指产品替代性，即从“技术优势”到“市场统治”的终极考验。包括新需求与孵化性，产品性能与技术壁垒两个方面。

合成生物学项目的产品需明确替代与创造市场。角鲨烯传统来源于鲨鱼肝提取，Amyris的生物合成角鲨烯项目，因产品满足美妆发展需求，其上马后就迅速打开市场而成功，2022年占据全球30%市场份额。麦角硫因传统来源于蘑菇提取，华熙生物的微生物合成麦角硫因项目，其产品纯度从85%提升至99%，满足美妆高端需求，其上马后就迅速打开市场而成功，2023年市占率超50%，成为雅诗兰黛抗衰新品核心成分。与之相反的，Amyris前期的生物柴油项目虽可替代石化柴油，但因页岩油革命原油价格2014年从100美元/桶跌至30美元/桶使石化柴油约800美元/吨，而导致失败。

在新需求与孵化性方面，可以考虑设立替代成本阈值（Replacement Cost Threshold, RCT）与政策激励效应（Policy Multiplier, PM）两个量化指标。定义替代成本阈值（RCT）为生物法产品价格与传统法产品价格的比值；政策激励效应（PM）为政府补贴与激励对成本竞争力的提升幅度。并根据具体项目的特点设定标准，如建议RCT低于160%，PM大于1.5。前文中华熙生物的微生物合成麦角硫因项目，产品价格从5000美元/kg降至800美元/kg时RCT=160%，政府补贴与激励PM=1.8而成功；而Amyris前期的生物柴油项目，产品成本3000美元/吨，其RCT=375%而失败。

商业合理性维度的另一方面是产品性能与技术壁垒，需考虑构建“性能+成本+合规”三位一体的壁垒，与合理的专利布局。Bolt Threads的合成蜘蛛丝强度为钢的5倍，远超尼龙的强度，几乎在高端防弹材料市场领域形成垄断；凯赛生物长链二元酸（DC12~DC18），通过其热带假丝酵母突变菌株、生产工艺等专利而垄断全球80%市场，项目都非常成功。与之相对的，部分聚乳酸企业项目因无法突破D-乳酸含量控制技术，产品性能逊于石油基PET而陷入价格战。

在产品性能与技术壁垒方面，可以考虑设立性能溢价率（Performance Premium, PP）与专利覆盖率（Patent Coverage, PC）两个量化指标。将性能溢价率（PP）定义为生物产品性能优势带来的溢价空间；专利覆盖率（PC）定义为核心菌种、工艺专利数。并根据具体项目的特点设定标准，如建议PP大于30%、PC大于20个。前文中凯赛生物长链二元酸项目，PP达50%，PC=142个而垄断市场；部分聚乳酸企业项目PP较小而陷入价格战。  

综上，个人设想从三个维度，六个方面，设立十二项量化指标，建立评估模型，其阈值可以先是定性用于评估，逐步细化到后面可以通过测量定量用于赋分，给每个项目建立一个评估模型。可在项目研发时，依据此评估模型直观揭示项目的短板，如PHA项目需降低PC至20美元/kg；可在项目中试时，依据此评估模型分配资源，如是优先攻关KLa下降率还是PS；还在项目放大时，依据此评估模型进行风险预警，如根据PP判定是否需重新定位市场以避免成为“平庸替代品”。这样对于具体的合成生物学项目，是否就可以判断其离产业化有多远？

更进一步地考虑到，随着技术、产业与社会的协同发展，下一步合成生物学项目会爆发式增加。在此背景下，我们无需再立于某个固定点，可以以再丰富或者更广阔的视野去判断一些项目，这样建立起动态的评估模型来判断合成生物学项目离产业化有多远。

如AI优化代谢通路，通过机器学习预测青蒿素合成途径的限速酶，改造后产率可再提升，成本仍有非常大的下降可能。中科院青能所在对萜类合成进行的策略优化、底盘优化，法尼烯等倍半萜烯项目PT指标提升明显，使项目离产业化距离拉近。

如新装备应用，提升交换与反应效率，降低放大风险。光-生物耦合反应器可再次提升藻类固碳效率，“气液双循环”反应器可使CO2制乙醇项目产能提升，膜分离-发酵耦合系统实现PHA的连续发酵-提取，而降低PHA类项目的PC指标。

如政策驱动可使项目从被动合规到主动引领。周子未来的细胞培养肉获准进入预制菜供应链试点，并通过“透明工厂直播+科普营销”将消费者接受度从2022年的37%提升至2024年的65%，会显著降低项目RCT的指标。深圳设立合成生物学专项基金（首期30亿元），对中试线建设补贴50%；江苏对合成生物学企业给予设备投资30%补贴，山东设立100亿元生物制造基金，并设立合成生物学“负面清单豁免”试点，允许企业在封闭园区内开展如乙醇梭菌工程菌中试；浙江对生物制造企业给予增值税“三免三减半”优惠，等等政策激励会显著提升区域项目的PM指标。

总之，合成生物学项目的产业化，本质是技术可行性、生产可控性、商业合理性的三维发展，只有在这三个维度均跨越临界点的项目，才能最终走出实验室，重塑产业格局。随着技术、产业与社会的协同发展，很多合成生物学项目都会有动态突破。在高附加值产品方向，如抗癌药物类，稀有香料类项目，在碳中和刚需方向，如生物燃料类，CO2转化类项目，在颠覆性材料方向，如自修复生物塑料类，活体功能材料类项目等实现产业化推进，动态评估模型可以判断它们离产业化有多远。