在肿瘤治疗的新时代，依沃西单抗（Ivonescimab, AK112）以其创新的作用机制和显著的临床效果，引起了广泛关注。本文将详细探讨依沃西单抗的作用机制、适应症以及相关临床研究，旨在全面展示这一国产创新药在肿瘤治疗领域的突破性进展和广泛应用前景！
前言
肺癌，作为全球范围内发病率与死亡率均居高位的一种常见恶性肿瘤，其威胁不容小觑。根据最新发布的2022年数据，我国每年新增肺癌病例数惊人，达到106万例。肺癌作为导致癌症死亡的首要因素，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。针对特定患者群体——即PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%、同时表皮生长因子受体（EGFR）基因突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）均为阴性的局部晚期或转移性NSCLC患者，国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为单药治疗的选择。
2025年3月8日，来自同济大学附属上海肺科医院周彩存教授团队在The Lancet发表了一篇题为“Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study in China“的文章。本研究纳入398名符合条件的晚期PD-L1阳性NSCLC患者，随机分为AK112治疗组和帕博利珠单抗治疗组。结果显示，AK112显著延长了患者的无进展生存期（PFS），优于帕博利珠单抗。
图1 文章截图（图源：The Lancet）
依沃西单抗的作用机制
AK112作为全球首例PD-1/VEGF双特异性抗体药物，其独特性在于其双头设计，犹如一把精巧的双刃剑。一端精准锁定T淋巴细胞上的PD-1，激活肿瘤免疫治疗功能；另一端则紧握VEGF-A，发挥抗血管生成效果。通过这种双靶向策略，AK112同时作用于PD-1（程序性死亡蛋白受体-1）和VEGF-A（血管内皮 生长因子-A），实现了“免疫治疗与抗血管生成”的协同效应，为癌症治疗开辟了新的路径。
图2 AK112的作用机制（图源：iScience）
具体来说，依沃西单抗的作用机制包括：
免疫激活：阻断PD-1与PD-L1/L2的结合，解除肿瘤对免疫系统的抑制，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。
抗血管生成：抑制VEGF与受体结合，切断肿瘤的血液供应，限制其生长和转移。
协同增效：通过双靶点阻断，既增强抗肿瘤免疫应答，又减少肿瘤微环境中的免疫抑制，提升综合疗效。
AK112的适应症
2024年5月，AK112在我国获得上市批准，该药物可以与培美曲塞和卡铂联合使用，为非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供新的治疗选择。
图3 AK112获批上市（图源：国家药品监督管理局）
AK112的临床研究
HARMONi-2研究：III 期临床研究结果表明：AK112对比帕博利珠单抗，PFS是11.14vs5.82个月，延长了5.3个月，HR值0.51。
其他临床试验研究：AK112还在进行多项临床研究，包括联合化疗一线治疗鳞状NSCLC、联合方案一线治疗胆道癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈鳞癌等。
图4 AK112正在进行的临床研究（图源：药物临床试验登记与信息公示平台）
总结
依沃西单抗作为一种具有创新作用机制的双特异性抗体，通过同时靶向PD-1和VEGF-A，实现了免疫和抗血管生成双重治疗作用。随着AK112的进一步研究和应用，未来将在更多癌症类型中展现出其治疗优势，成为肿瘤治疗的新标准方案！
参考资料：
[1] Xiong A, Wang L, Chen J, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study in China. Lancet. 2025 Mar 8;405(10481):839-849. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02722-3.
[2] Zhong T, Zhang L, Huang Z, et al. Design of a fragment crystallizable-engineered tetravalent bispecific antibody targeting programmed cell death-1 and vascular endothelial growth factor with cooperative biological effects. iScience. 2024 Dec 31;28(3):111722. doi: 10.1016/j.isci.2024.111722.
[3] 国家药品监督管理局（NMPA）, https://www.nmpa.gov.cn/
[4] 药物临床试验登记与信息公示平台, http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html
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