一、蛋白质组学技术
蛋白质组学主要研究细胞或组织中全部蛋白质的表达、结构和功能。随着蛋白质组学技术不断发展，实现了定量研究，并为药物研发提供了更精准的数据支持。其技术可分为三大类：
（一） 表达蛋白质组学
对正常、疾病或药物处理细胞中的蛋白质进行定性或定量研究，例如双向凝胶电泳结合质谱、荧光差异凝胶电泳、同位素标记相对和绝 对定量等技术。
（二）结构蛋白质组学
研究特定细胞或细胞器中蛋白质及蛋白质复合体的组成，确定其定位并了解蛋白质间相互作用。
（三） 功能蛋白质组学
研究蛋白质转录后修饰，为细胞信号转导、疾病机制等提供重要信息。
图1 典型蛋白质组学的数据汇总（图源：Nature Reviews Cancer）
二、药物靶点发现
药物靶点是药物在体内的作用结合位点，通常为蛋白质。发现新的药物靶点对于药物研发至关重要。蛋白质组学在药物靶点发现中的应用主要包括：
（一）比较蛋白质表达谱
通过比较正常组织和肿瘤组织、耐药细胞与敏感细胞等不同状态下的蛋白质表达谱，发现差异表达蛋白，从而发现新的药物靶点。
（二） 研究蛋白质相互作用
通过蛋白质组学技术研究蛋白质间相互作用，发现与疾病相关的蛋白质网络，从而发现新的药物靶点。
（三） 药物亲和反应的靶点稳定性技术 (DARTS)
利用活性小分子与其靶标蛋白结合后靶标的热稳定性、蛋白水解性或氧化稳定性等变化来寻找活性小分子的潜在靶标。
（四） 翻译后修饰（PTM）分析
磷酸化、泛素化等修饰位点的高通量检测技术（如磷酸化抗体芯片结合AI预测算法）加速靶点发现。例如，诺华利用泛素化蛋白质组筛选出E3连接酶新靶点，用于PROTAC药物开发。
三、药物作用机制研究
阐明药物作用机制对于药物研发和临床应用至关重要。蛋白质组学在药物作用机制研究中的应用主要包括：
（一） 分析药物处理后的蛋白质表达谱变化
通过比较药物处理前后细胞或组织的蛋白质表达谱，发现差异表达蛋白，从而推断药物的作用靶点和作用机制。
（二） 研究药物与靶蛋白的相互作用
通过蛋白质组学技术研究药物与靶蛋白的相互作用，揭示药物的作用机制。
（三） 中药作用机制研究
利用蛋白质组学技术研究中药单体或部位、组分对细胞中蛋白质的影响，从而阐明中药作用的物质基础及配伍规律，并最终揭示中药抗肿瘤的分子机制。
四、蛋白质组学在肿瘤药物研发中的核心应用和关键技术
（一） 靶点发现与验证
药物靶标发现是创新药物研发中的重要环节。创新药物发现主要有两种途径: 若已知靶标，
可以进行基于靶标的药物发现（TDD）；若未知靶标，可以进行基于表型筛选的药物发现（PDD）。目前常用的技术主要包括靶标垂钓技术、靶标稳定性漂移技术等。
1.新靶点挖掘：大规模蛋白质互作网络分析（如BioPlex 3.0数据库）揭示KRAS突变肿瘤中SHP2的共激活机制，推动SHP2抑制剂（RMC-4630）进入II期临床。例如，百济神州公司基于TDD研发出了能对BTK形成持续且完全抑制的泽布替尼 ( zanubrutinib)。
2.老靶点新机制：蛋白质组学发现EGFR抑制剂耐药与AXL受体酪氨酸激酶代偿激活相关，促成了AXL/EGFR双靶点药物（例如Bemcentinib联用奥希替尼）的开发。
图2 靶标稳定性漂移技术（图源：中国药物化学杂志）
（二） 生物标志物开发
1.基于血浆外泌体蛋白质组（如Claudin-6、EpCAM）的液体活检技术已用于卵巢癌早期筛查（ExoDx Prostate测试获FDA突破性认定）。
2.磷酸化蛋白质组标志物（如pERK/pAKT动态比值）可预测PI3K/mTOR抑制剂疗效，指导个体化用药。
（三） 药物作用机制与毒性评估
1.动态蛋白质组追踪揭示CDK4/6抑制剂（如帕博西尼）通过抑制Rb蛋白磷酸化以外的非经典通路（如糖酵解重编程）发挥疗效。
2.线粒体蛋白质组分析发现某些激酶抑制剂（如Sorafenib）引发氧化应激的分子开关，推动结构优化以降低肝毒性。
（四） 超高分辨率质谱技术
新一代质谱（如Orbitrap Astral、timsTOF Ultra）将检测灵敏度提升至单细胞级别，结合DIA（数据非依赖采集）技术，可同时定量分析数千种蛋白质，揭示肿瘤微环境中低丰度信号蛋白（如PD-L1异构体）的动态变化。
（五） 单细胞与空间蛋白质组学
单细胞质谱（SCoPE-MS）和空间成像质谱（MIBI-TOF）技术突破传统样本均质化局限，可解析肿瘤内部异质性。例如，相关研究报道了通过空间蛋白质组学发现乳腺癌中特定亚群的代谢酶（IDH1）异常激活与化疗耐药相关。此外，《Nature Cancer》还报道了IDH1可能是胰腺癌的新靶点。
（六） 网络药理学
网络药理学是一种基于网络分析的抗肿瘤药物研发理念。通过理解“疾病-靶点-药物”相互作用网络，分析药物对疾病网络的干预与影响，从而理解药物的有效性和潜在毒性。蛋白质组学可以积累大量有关药物和网络节点相互作用的数据，有助于实现以网络药理学为指导的抗肿瘤药物研发理念
五、临床诊断
蛋白质组学在临床诊断中的应用主要包括：
（一） 发现疾病相关蛋白质标志物
通过比较疾病患者与健康人的蛋白质表达谱，发现差异表达蛋白，从而作为疾病的诊断标志物。
（二） 开发基于蛋白质组学的诊断方法
利用蛋白质芯片等技术进行高通量的蛋白质检测，开发基于蛋白质组学的诊断方法，例如早期癌症诊断。
蛋白质组学在药物研发中的应用前景广阔。随着蛋白质组学技术的不断发展，其在药物研发中的应用将更加广泛和深入。例如：
1.开发更灵敏、更特异的蛋白质组学技术：基于质谱的蛋白质定量技术、基于蛋白质芯片的蛋白质相互作用分析技术等。
2.整合多组学数据：将蛋白质组学数据与基因组学、代谢组学等数据整合，构建更全面的肿瘤网络，从而更全面地了解肿瘤的发生发展机制。
总结
蛋白质组学在药物研发中发挥着越来越重要的作用，尤其是在肿瘤药物研发中。通过蛋白质组学技术，科研人员可以发现新的药物靶点、阐明药物作用机制、开发新的诊断方法，并最终推动创新药物的发现和发展。未来重点在于开发临床级标准化流程、降低检测成本，并通过国际合作构建跨癌种蛋白质组数据库（例如国际癌症蛋白质组联盟ICPC），最终实现从“蛋白质指纹”到精准治疗的闭环。
参考资料：
[1] Ha J, Park H, Park J, et al. Recent advances in identifying protein targets in drug discovery. Cell Chem Biol. 2021 Mar 18;28(3):394-423. doi: 10.1016/j.chembiol.2020.12.001.
[2] Guo Y, Liu Y, Hu N, et al. Discovery of Zanubrutinib (BGB-3111), a Novel, Potent, and Selective Covalent Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase. J Med Chem. 2019 Sep 12;62(17):7923-7940. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00687.
[3] Lamb J, Crawford ED, Peck D, et al. The Connectivity Map: using gene-expression signatures to connect small molecules, genes, and disease. Science. 2006 Sep 29;313(5795):1929-35. doi: 10.1126/science.1132939.
[4] Li JJ, Yu T, Zeng P, et al. Wild-type IDH2 is a therapeutic target for triple-negative breast cancer. Nat Commun. 2024 Apr 24;15(1):3445. doi: 10.1038/s41467-024-47536-6.
[5] Vaziri-Gohar A, Cassel J, Mohammed FS, et al. Limited nutrient availability in the tumor microenvironment renders pancreatic tumors sensitive to allosteric IDH1 inhibitors. Nat Cancer. 2022 Jul;3(7):852-865. doi: 10.1038/s43018-022-00393-y.
[6] Mani DR, Krug K, Zhang B, et al. Cancer proteogenomics: current impact and future prospects. Nat Rev Cancer. 2022 May;22(5):298-313. doi: 10.1038/s41568-022-00446-5.
近期直播推荐，欢迎扫描报名观看
合作咨询
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博华国际展览有限公司版权所有（保留一切权利）
沪ICP备05034851号-57
