近日，渤健和卫材联合宣布，欧盟委员会已正式批准其抗淀粉样蛋白β抗体药物仑卡奈单抗（Lecanemab）上市，用于治疗阿尔茨海默症（AD）所致轻度认知障碍和轻度痴呆的成年患者。该适应症限定于载脂蛋白Eε4（ApoEε4）非携带者或杂合子人群，且患者需经确诊存在淀粉样蛋白病理证据。
回溯2024年7月，欧洲药品管理局因为获益-风险比对Lecanemab上市申请给出“不推荐”意见。研发团队通过补充额外数据，经监管机构重新评估后，该药物最终获批，成为欧盟首个针对阿尔茨海默症潜在病因的治疗药物。
1 逆袭之路
Lecanemab是一种人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，能够选择性中和并清除导致AD神经病变的可溶性有毒Aβ聚集体，从而对AD病理过程产生积极影响并减缓疾病发展进程。2014年3月，渤健与卫材达成协议，获得该药物的共同开发和商业化权益。
2023年1月，美国FDA依据2b期概念验证性试验数据，以加速批准途径许可仑卡奈单抗上市，适应症为经病理学确认存在β淀粉样蛋白沉积的阿尔茨海默症所致轻度认知障碍或轻度痴呆患者。6个月后，随着验证性3期Clarity AD研究的积极结果发布，该药获FDA完全批准；2024年1月，中国也批准了其上市申请。
在Clarity-AD研究中，虽然该临床试验固然达到了主要终点，但接受仑卡奈单抗治疗18个月后，相较于安慰剂组，在CDR-SB评分上仅改善0.45分，疗效差异较小，对于18分的CDR-SB量表而言，未能充分展现出显著的临床效果。在安全性方面，仑卡奈单抗治疗组的淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）发生率为21.7%，虽然大多数均为轻度、无症状，但在898名患者中依然有5位出现了＞1cm的脑出血。
这样的结果引发了对其“临床意义”的争议：尽管仑卡奈单抗通过清除β淀粉样蛋白斑块实现了病理逆转，但其对认知功能的改善局限于统计学显著，而非临床意义上的重大突破。
2024年7月，欧洲药品管理局基于获益-风险比评估，以“延缓认知衰退的临床获益不足以抵消脑水肿/出血风险”为由，对其上市申请作出否定性决定。
面对EMA的否决，卫材/渤健基于Clarity AD试验补充了相关数据。一方面，通过亚组分析证实ApoEε4非携带者/杂合子的疗效优势；另一方面，提交长期安全性数据。2024年11月，EMA人用药品委员会（CHMP）基于上述补充信息逆转此前立场，建议批准。
仑卡奈单抗此次在欧盟正式获批是基于完善后的Clarity AD研究的数据。在该试验中，仑卡奈单抗达到了主要终点以及所有关键次要终点，且结果具有统计学显著性。
这项纳入1795名早期AD患者（含1521名欧盟适应症人群）的全球3期试验中，治疗组每两周接受一次10mg/kg仑卡奈单抗，治疗18个月后，欧盟适应症人群的CDR-SB分数下降幅度较安慰剂组减少31%，次要终点ADCS MCI-ADL量表评分下降33%，证实其对患者日常生活能力的保护作用。常见不良反应包括输液相关反应（26%）、ARIA-H（13%）、头痛（11%）及ARIA-E（9%）。
在商业化进程中，卫材公布的数据展现出仑卡奈单抗强劲的市场表现。2024年前三季度，仑卡奈单抗斩获了约296亿日元（约合1.94亿美元）的营收佳绩，同比增幅高达约2084%。这一同比超2000%的增长率释放出强烈信号，预示着这款治疗阿尔茨海默症的新药拥有极为值得期待的市场前景。
2 冰火两重天
同为β淀粉样蛋白靶向药物，2025年3月，礼来的多奈单抗（Donanemab）治疗AD的上市申请遭EMA正式否决，理由是该药物减缓认知衰退的能力不足以抵消患者出现严重脑肿胀的风险。
根据EMA评估，多奈单抗的研究中最关键的安全性隐患是试验组频繁出现淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。数据显示，试验组ARIA总体发生率为36.8%，远远高于安慰剂组的14.9%，并且包含3例致死病例。进一步分析低风险亚组（不携带ApoE4基因人群）发现，试验组ARIA发生率仍达24.7%，且存在0.8%的严重ARIA事件（含1例死亡）。
疗效方面，总体iADRs评分显示，试验组患者病情恶化程度为10分，安慰剂组为13分；在非ApoE4携带亚组中，两组恶化分值分别为14分和16分。但目前针对非ApoE4基因携带患者，尚缺乏长期疗效的证据支持。
Donanemab虽然能够减缓认知衰退35%，但这一效果并未达到“临床意义”的阈值。EMA认为，Donanemab的有限疗效收益仍不足以抵消其引发致命性ARIA的风险。
欧洲药品管理局对礼来公司的阿尔茨海默症药物Donanemab亮起红灯，背后缘由与此前否决Lecanemab时如出一辙，都聚焦于严重的安全性问题。其中，淀粉样蛋白相关影像异常风险，是这两款Aβ单抗药物必须解决的难题。
在与EMA沟通期间，卫材/渤健给出的补充分析显示，在仅携带1个或没有APOE4拷贝的患者里，出现脑水肿的比例为9%，脑出血比例是13%；而最初全人群分析中，这两个数据分别为12.6%和16.9%。基于此，EMA判定，对于只有1个或没有ApoE4拷贝的早期AD患者，仑卡奈单抗利大于弊。这就是人用药品委员会（CHMP）在4个月后改变主意，同意授予仑卡奈单抗上市许可的关键原因。
礼来的Donanemab和卫材/渤健的Lecanemab此前均已通过美国FDA批准上市，而在EMA这里折戟，这也从侧面说明了欧美监管逻辑存在明显差异。
FDA侧重未满足的临床需求，愿意接受较小的疗效获益（如认可CDR-SB评分0.45分的差异），而EMA强调疗效与风险的平衡，要求药物必须具有明确的临床获益，同时对ARIA等严重副作用容忍度更低。这种差异在多奈单抗的审批中更为明显——尽管其在非ApoE4携带亚组中显示出一定疗效，但长期数据的缺失与更高的安全风险，最终导致EMA维持否决。
阿尔茨海默症的药物研发难度大、周期长，且患者有着迫切的治疗需求。为推动该病治疗药物的研发与审批，行业呼吁改革监管政策，希望借鉴FDA的“突破性疗法”通道，加速审批流程，在确保一定安全性的前提下，助力更多有潜力的药物早日上市。
3 结语
在阿尔茨海默症治疗领域，欧洲终于迎来首 款药物。未来，需要监管机构、药企等一起努力，靠技术创新、政策优化让更多的AD药物落地，破解“研发黑洞”的难题，给全球患者增添希望。
参考资料：
1、各公司官网、财报
2、《命运殊途：阿尔茨海默病Aβ抗体研究观察》，同写意
3、《暴增超2000%！两款单抗，撑起阿尔茨海默病一片天》，药时代
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