抗菌药物氟胞嘧啶现状及其新型合成工艺开发

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作者：秦逸来源：CPhI制药在线

2017-01-20

最近，世界卫生组织把两性霉素B组合氟胞嘧啶（flucytosine）用药列入了隐球菌脑膜炎一线治疗药物，这也是隐球菌脑膜炎第一个一线治疗药物，使用该用药方法，可以让10周死亡率下降39%，以及可明显延长患者生存时间。新的工艺实现了氟胞嘧啶的更高效生产，采用胞嘧啶为原料，将原有工艺的4步反应缩减到了现有的1步，生产效率大大提高。

艾滋病至今仍然是一个严重的世界性健康问题，在非洲等地，每年有200万以上的人死于HIV感染或相关疾病。而在这些死亡的人群中，约有60余万人是由于感染隐球菌脑膜炎而丧命。研究证明，隐球菌脑膜炎的主要发病原因就是HIV严重损害患者免疫系统所致。最近，世界卫生组织把两性霉素B组合氟胞嘧啶（flucytosine）用药列入了隐球菌脑膜炎一线治疗药物，这也是隐球菌脑膜炎第一个一线治疗药物，使用该用药方法，可以让10周死亡率下降39%，以及可明显延长患者生存时间。

氟胞嘧啶早在1971年就通过了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于真菌感染的治疗。到2011年，其第一个仿制药都已经在美国上市。在发达国家，被诊断出的隐球菌脑膜炎患者死亡率在9%左右，而在医疗水平落后的一些非洲地区，这一死亡率可达70%。更不幸的是，氟胞嘧啶在大部分非洲国家都尚未批准通过，患者没有机会使用。因此，WHO最近采取了一系列措施，极力推进氟胞嘧啶在非洲地区的使用。

根据WHO的推荐，隐球菌脑膜炎患者的氟胞嘧啶每日使用量为50?150 mg/kg，两周为一个疗程。也就是说，一个体重为50KG的患者，一个疗程需要使用70g氟胞嘧啶。根据现有的定价，患者在一个疗程内单单花在氟胞嘧啶上的费用就达62美元，这对于非洲等经济落后的国家来说是一笔不菲的消费。

图一氟胞嘧啶及以氟胞嘧啶为中间体的药物分子

此外，氟胞嘧啶是合成抗癌药物卡培他滨（capecitabine）及抗HIV药物恩曲他滨（emtricitabine）的重要中间体。罗氏旗下卡培他滨早在1998年就通过了FDA的批准，曾创下640亿美元的年销售额；其第一个仿制药是由梯瓦制药开发，并在2013年9月通过了FDA的批准。恩曲他滨也是一种市场需求量巨大的抗HIV组合用药。市场的需求给氟胞嘧啶的生产带来了巨大的压力，因此，工艺人员一直在尝试开发更为简便、经济的氟胞嘧啶生产工艺。