内脏利什曼病候选药物分子DNDI-VL-2098的公斤级合成工艺改进

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作者：秦逸来源：CPhI制药在线

2017-02-09

内脏利什曼病，通常被称作黑热病，是由疟原虫引起的利什曼病中的主要一类。为了更好的治疗利什曼病，研究人员曾筛选了70余种其他的硝基咪唑衍生物，最终发现DNDI-VL-2098具有良好的抗内脏利什曼病效果。

内脏利什曼病，通常被称作黑热病，是由疟原虫引起的利什曼病中的主要一类。这种疾病在亚洲、东非、南美以及地中海地区广泛分布，是仅此与疟疾的全球第二大寄生虫病。为应对该疾病，研究人员一直在对非昔硝唑(Fexinidazole，见图一中1)进行药效评估，该药物被认为是一种安全、有效的内脏利什曼病口服药物，但目前尚处于临床实验阶段。为了更好的治疗利什曼病，研究人员曾筛选了70余种其他的硝基咪唑衍生物，最终发现DNDI-VL-2098（图一中2）具有良好的抗内脏利什曼病效果。

图一非昔硝唑(Fexinidazole，1)及DNDI-VL-2098结构式

因此，为了满足DNDI-VL-2098的不断增多的临床前、临床研究及市场需求，研究人员曾对该药物分子进行过多次工艺开发和改进。

图二消旋DNDI-VL-2098的合成工艺

新西兰奥克兰大学的研究人员曾开发了图二所示的消旋DNDI-VL-2098合成方法。他们利用2-溴-4-硝基咪唑为原料，通过与氯代-2-甲基丁烯在碱性条件下发生取代反应得到化合物5，化合物5中的烯键在m-CPBA条件下形成环醚化合物6，最后与化合物7在NaH作用下形成目标产物消旋DNDI-VL-2098。但研究人员指出，该方法的不足就在于得到的是消旋产物，要得到光学纯的DNDI-VL-2098，需要大量的手性拆分工作，不适用于大规模生产。

图三 DNDI-VL-2098不对称合成工艺开发

为了大规模获得DNDI-VL-2098，研究人员开发了图三所示的DNDI-VL-2098不对称合成工艺。如图三所示，他们采用2-氯-4-硝基咪唑与手性化合物14反应得到具有手性的中间体15，中间体15在碱性条件下水解后得到化合物16，然后与甲磺酰氯反应得到化合物17；化合物17在DBU作用下形成环醚化合物18，最后与化合物7反应成功合成了光学纯度的化合物DNDI-VL-2098。该工艺通过使用手性原料14，成功得到了单一手性的目标化合物DNDI-VL-2098，但研究人员依然指出，该工艺路线的初始手性原料14不易获得，且存在反应后处理繁琐、不经济等多种不足，有必要进行进一步改进。

图四 DNDI-VL-2098不对称合成工艺改进

最近，印度Advinus公司报道了一条改进后的DNDI-VL-2098不对称合成工艺。如图四所示，Advinus公司的研究人员采用烯烃化合物8为初始原料，首先进行Sharpless不对称环氧化反应得到中间体9，无需分离即可与化合物7成醚形成化合物19，化合物19与对硝基苯磺酰氯反应得到中间体20，无需分离即可在氢氧化钠碱性条件下发生分子内环化形成环醚化合物21，手性环醚化合物与2-溴-4-硝基咪唑反应可以得到前体化合物22，最后在碳酸钠作用下发生分子内取代反应即可成功合成目标化合物DNDI-VL-2098。

DNDI-VL-2098新型不对称合成工艺实现了很大的突破。主要体现在：1，节省了多步反应的后处理过程（中间体9,20均无需进行分离）；2，产率高，工艺路线适合于工业化大规模生产，研究人员使用该工艺成功实现了达10.2KG的单次生产规模；3，产品纯度高。Advinus公司的研究人员指出，他们还将在未来的工作中进一步研究DNDI-VL-2098的重结晶方法，以更加简便、高效地得到纯度更高的目标产物。

作者简介：秦逸，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。